胃功能调节中肠-脑轴的区室化模型

《Frontiers in Physiology》：A compartmental model for simulating the gut-brain axis in gastric function regulation

　　

胃功能受肠-脑轴（gut-brain axis）调节，该轴整合了迷走神经（vagus nerve）和肠道神经系统（enteric nervous system, ENS）通路。副交感神经回路通过运动和感觉神经元刺激蠕动并松弛幽门括约肌（pyloric sphincter, PS），从而促进消化；相比之下，交感神经通路通过抑制蠕动和收缩PS来抑制消化，突显了胃调节中复杂的神经协调机制。本研究引入了一种新的肠-脑轴数学模型，采用计算高效的区室化建模框架，模拟迷走神经和ENS通路及其对胃功能的相应影响，以增强对肠-脑轴调节的理解。研究人员利用具有Hill系数的Michaelis-Menten方程（Michaelis-Menten equation with a Hill coefficient, MMEHC）来捕捉运动神经元刺激在神经肌肉接头处的神经递质释放及其对胃细胞的影响。运动（传出）神经元针对三个关键胃区域进行建模：具有紧张性活动的胃底（fundus）、具有节律性活动的窦部（antrum）以及具有紧张性和节律性活动的PS，从而将胃表示为三个区室的模型。该胃模型通过整合被动应力和胃几何形状的动态变化，扩展了研究人员之前的工作。感觉（传入）输入通过线性方程表示，以容纳化学和机械感受器活性，而二元变量则捕捉交感神经反应。传入和传出发放率通过拟合曲线连接，以有效闭合肠-脑轴反馈回路，借鉴了类似用于模拟心血管调节的方法。模拟结果与生理观察一致，显示出交感神经反应期间抑制性的消化活动，以及在副交感神经反应期间兴奋性的活动（如胃排空）。在胃排空过程中，Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal, ICC）活性在低到中等胃容积时显示恒定的振幅，但在极高胃容积时振幅增加。此外，由于PS的调节，高热量液体的胃排空速率降低。模型的灵活性允许基于新发现的肠-脑回路信号通路进行未来增强。模型的计算效率表明其在开发基于闭环模型控制的迷走神经刺激疗法以治疗胃肠道疾病方面的潜在应用价值。

胃肠道（gastrointestinal, GI）系统的神经控制整合了外部和内部输入，其中胃功能主要由来自中枢神经系统（central nervous system, CNS）的外部输入调节，迷走神经活动在其中起着关键作用。尽管现有的研究已确认神经调节的核心地位，但既有的数学模型仅提供了迷走-迷走反射回路及其对胃功能调节影响的局部表征，缺乏整合整个肠-脑轴的系统级模型。鉴于此，研究人员旨在开发一种针对胃动力和排空的肠-脑轴计算模型，以弥补这一空白。研究人员采用现象学生物学方法的区室化建模框架，构建了涵盖传出和传入通路的闭环反馈模型。该模型主要利用常微分方程（ordinary differential equations, ODEs）和代数方程，通过具有Hill系数的Michaelis-Menten方程（MMEHC）描述神经递质释放，并结合Hai-Murphy模型计算平滑肌收缩动力学。模型将胃分为胃底、窦部和PS三个区室，并整合了动态几何形状变化。研究结果证实，该模型能够复现副交感神经促进胃排空（窦部强蠕动、PS松弛）和交感神经抑制胃排空（窦部蠕动减弱、PS收缩）的生理模式。研究发现，胃容积增加可增强胃底舒张和窦部收缩振幅，而高热量液体通过增加PS基础张力显著降低胃排空速率。这些结论与生理观察高度一致，表明该模型能有效捕捉神经胃肠动力控制，并为开发基于模型控制的迷走神经刺激疗法提供了计算高效且灵活的“数字孪生”基础，该成果发表在《Frontiers in Physiology》。

研究人员开展研究主要采用的关键技术方法包括：基于现象学生物学的区室化建模框架，将胃分为胃底、窦部和幽门括约肌三个区室，并引入动态几何形状变化；利用具有Hill系数的Michaelis-Menten方程模拟神经肌肉接头处的神经递质释放动力学；采用Hai-Murphy模型计算平滑肌中肌球蛋白轻链激酶/磷酸酶活性及横桥形成的力学响应；构建线性方程模拟机械和化学感受器的传入信号，并通过sigmoid曲线或多项式方程拟合脑干孤束核与迷走神经运动核之间的突触连接，从而闭合迷走-迷走反射回路。样本队列来源主要基于既往实验文献中猪、大鼠及人类的生理参数数据进行参数拟合和验证，未涉及新的临床样本队列。

研究结果部分：
**3.1 副交感神经和交感神经反应**
通过设置不同的交感神经二元变量，研究人员模拟了副交感和交感神经反应。结论显示，副交感神经反应下窦部发生显著闭塞（约79%）且PS周期性松弛；而交感神经反应下窦部蠕动减弱，PS保持完全收缩，导致胃排空受阻，符合生理预期的抑制性效应。

**3.2 胃排空期间的胃底和窦部活动**
在不同胃容积（0.2, 0.5, 1.1 L）下的模拟显示，随着胃容积增加，胃底舒张参数增加，窦部Cajal间质细胞（ICC）慢波振幅在高容积下显著增加，且窦部组织应力增强，尽管闭塞百分比保持恒定，但绝对收缩振幅随容积放大，体现了适应性的力学行为。

**3.3 不同热量饮食的PS活动**
模拟显示，随着胃液热量密度（gcal）增加，PS的基础张力增加（被动应力参数降低），导致PS开放状态下的半径显著减小，表明高热量饮食通过增加PS阻力来限制胃内容物流出。

**3.4 餐食热量对胃排空容积的影响**
通过比较不同热量密度的胃排空曲线，研究人员得出高热量密度与较慢的胃排空速率相关的结论，模拟数据与实验数据趋势一致，验证了模型对营养负荷调节胃排空的捕捉能力。

讨论部分总结指出，该模型成功复现了自主神经系统对胃运动的调节模式，其输出变量（如区室半径、应力、ICC活动）与临床可测量的生理指标（如MRI影像、顺应性、电生理数据）具有对应关系。模型捕捉到了容积依赖的力学行为和高热量饮食对PS张力的调节作用，通过现象学公式整合了包括胆囊收缩素（CCK）在内的神经激素通路的主导效应。研究结论部分强调，本研究建立的模型是首个综合描述迷走-迷走反射闭环、涵盖传入和传出通路的系统级数学模型。该模型仅依赖常微分方程和代数方程，具有计算高效、易于在普通硬件上运行的优势。它扩展了之前的胃模型，引入了动态几何变化，并证明了其在基于学习和控制理论的闭环胃肠疾病治疗（如迷走神经刺激）中的潜在应用价值，尽管目前模型在空间异质性、流体动力学及交感神经细节上仍存在简化局限，但为后续开发患者个性化的数字孪生控制器提供了坚实基础。