综述：神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）中外周神经元损伤标志物的研究进展

《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Peripheral biomarkers of neuronal damage in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE)

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有异质性临床表现的系统性自身免疫疾病，其中包括神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE），该病涵盖了一系列由免疫介导的神经元和胶质细胞损伤所致的中枢和外周神经系统表现。目前，NPSLE的诊断仍具有挑战性，这归因于其临床表现的异质性以及缺乏特异性生物标志物。突破性生物标志物对于提高NPSLE的诊断准确性、预后评估和治疗监测至关重要。血清生物标志物已被广泛研究，包括细胞因子、趋化因子和自身抗体等炎症分子；然而，这些生物标志物并非脑组织特异性，且与SLE的其他临床领域也存在关联。本综述聚焦于NPSLE背景下的神经元和胶质细胞损伤生物标志物，强调其作为诊断或预后生物标志物的潜在应用价值，同时指出该领域仍需进一步研究。研究人员讨论了血清与脑脊液（CSF）水平之间的相关性，支持将血清作为中枢神经系统（CNS）评估的微创替代手段。此外，研究人员回顾了神经损伤血清生物标志物的研究发现，探讨其与临床、人口统计学及常规实验室变量的关联，以期为疾病机制提供洞见。研究人员识别了潜在的生物标志物，并强调了可能指导未来研究的重要研究空白。

神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）中外周神经元损伤标志物的研究进展

NPSLE中神经损伤的机制

NPSLE的脑损伤机制可源自缺血性和神经炎性两条通路，二者可同时发生并相互补充。缺血性通路主要由抗磷脂抗体（aPL）相关的血管内血栓形成所致，涉及天然抗凝和纤溶系统的破坏、多种细胞群体的激活以及补体通路的激活。神经炎性通路则发生在血脑屏障（BBB）被炎症破坏时，使得外周免疫效应物得以进入中枢神经系统。血脑脊液屏障（BCSFB）异常也被认为比BBB异常更为关键。屏障功能障碍后，驻留的小胶质细胞通过吞噬作用、细胞因子产生、突触剥离和神经毒性表型等途径传播损伤。多种致病性自身抗体在不同动物模型中诱发特定的神经精神症状：抗磷脂抗体导致多动和认知障碍，抗核糖体P蛋白（anti-P）抗体引发抑郁样行为和认知缺陷，抗NMDA受体（NMDAR）抗体通过NR2亚单位影响突触传递并诱导细胞凋亡。此外，抗内皮细胞抗体驱动血管炎症，抗神经节苷脂抗体可能影响外周神经。免疫复合物在神经血管沉积触发局部补体激活，中性粒细胞浸润通过产生IL-6、IFN-α和MMP-9等因子加重神经炎症，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成则作为自身抗原储存库促进炎症循环。

NPSLE的生物标志物

SLE的神经系统受累频繁且临床意义重大，但诊断往往依赖于晚期临床表现。NPSLE的生物标志物研究落后于SLE其他受累器官，主要目标是区分NPSLE与相似的神经或精神疾病。既往研究多聚焦于炎症相关生物标志物，如CSF中的α-Klotho、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、IgM、骨桥蛋白以及IL-17、IL-2、IFN-γ、IL-5、FGF2和IL-15等细胞因子，这些分子显示出良好的诊断准确性但获取具有侵入性。血清生物标志物方面，IL-6和高迁移率族蛋白1（HMGB1）被认为是最有前景的诊断标志物，CXCL13与活动性NPSLE相关，但这些标志物均缺乏脑组织特异性，与SLE其他器官受累也存在关联。因此，研究转向寻找 exclusively 与神经损伤相关的标志物，特别是神经元或胶质细胞损伤标志物。

神经丝轻链（NfL）作为NPSLE生物标志物

神经丝（NFs）是神经元特有的中间丝，NfL为其主要骨架亚单位。轴突膜受损时，神经丝释放至组织间隙、CSF并最终进入血清。NfL在神经炎性和神经退行性疾病中广泛研究，在健康对照中可检测率高达99.6%且个体间稳定。

在NPSLE中，CSF NfL在神经受累患者中显著升高，敏感性74%、特异性65%、阳性预测值68%。虽近期研究结果不一致，但血清NfL与CSF NfL存在正相关（Pearson's r = 0.87, p < 0.01），支持血清检测的应用。多项研究显示NPSLE患者血清NfL显著高于对照组和非NPSLE患者，区分NPSLE与非NPSLE的AUC为0.646，区分活动性与非活动性NPSLE的AUC高达0.96。但亦有研究在低疾病活动度队列中未观察到差异，提示NfL可能在疾病活动期升高更显著。

NfL与临床及实验室指标的关联

血清NfL与NPSLE特异性表现的关联研究显示，其更可能与局灶性CNS表现（如癫痫发作、运动障碍）相关，而非弥漫性CNS或PNS表现。器官损伤方面，SLICC/ACR损伤指数（SLICC-DI）与血清NfL呈正相关，而SLEDAI-2K评分未见一致关联。肾功能损害与血清NfL水平相关，涉及NfL滤过减少、神经保护分子产生降低、尿毒症毒素直接损伤等多种假说。MRI方面，NfL与总CSF容量增加、海马灰质和胼胝体白质体积减少相关，但与白质病变无显著相关。实验室指标中，血清三酰甘油与NfL的关联提示血管损伤途径的可能作用。自身抗体方面，抗β2-糖蛋白I IgM与NfL存在正相关，但抗dsDNA抗体、抗磷脂抗体等结果不一致，需进一步研究。

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为NPSLE生物标志物

GFAP是星形胶质细胞特异性中间丝蛋白，在反应性星形胶质增生时表达增加。在NPSLE中，Trysberg等发现CSF GFAP在NPSLE中升高且免疫治疗后下降；Kammeyer等证实CSF与血清GFAP强相关（r = 0.81, p = 0.03），活动性重度NPSLE患者血清GFAP显著高于对照，AUC为0.77。但Wegener等在低疾病活动度队列中未观察到NPSLE与非NPSLE的差异。GFAP水平似乎与疾病活动度相关，在活动期升高、非活动期下降，但现有研究矛盾，其作为NPSLE生物标志物的潜力仍需进一步验证。

GFAP与临床及实验室指标的关联

GFAP与NPSLE表现及SLE临床变量的关联研究有限。Wegener等发现CNS受累患者GFAP水平更高，但直接比较CNS与PNS的报告不足。Kammeyer等未发现GFAP与CNS或PNS受累的关联。GFAP仅与NPSLE组年龄相关，且与BBB破坏标志物MFAP4相关。总体而言，GFAP的临床和实验室关联研究明显不足，大多数变量未被评估。

S100B蛋白作为NPSLE生物标志物

S100B是主要由星形胶质细胞表达的钙结合蛋白，具有神经营养和神经毒性双重作用。在NPSLE中，Lauvsnes等发现CSF S100B与TWEAK及BBB通透性相关；Yang等观察到血清和CSF S100B平行变化且治疗后下降；但Fragoso-Loyo等未发现血清与CSF S100B的相关性，提示血清可能不能很好反映CNS损伤。

血清S100B在NPSLE中的诊断价值研究显示：Noris-García等报告NPSLE患者高于非NPSLE患者，AUC为0.706；Schenatto等发现类似结果且急性NPSLE性能更优（AUC 0.82）；Portela等显示NPSLE > 活动/非活动SLE > 对照的梯度；但Fragoso-Loyo等未观察到组间差异。Jasiak-Zato?ska等研究中仅25.7%的NPSLE患者可检测到S100B，提示检测方法学问题。总体而言，S100B作为NPSLE生物标志物有前景，但结果变异性和技术限制需要标准化方法。

S100B与临床及实验室指标的关联

S100B与临床变量关联信息有限。Yang等发现S100B在脑血管病、器质性脑综合征和癫痫中更高；Noris-García等发现其有助于区分周围神经病（AUC 0.742）。但S100B与认知功能障碍、情绪障碍、头痛等弥漫性表现无显著关联，也无法区分CNS与PNS表现。疾病活动度方面，SLEDAI-2K评分与S100B的关联不一致，Yang等观察到治疗后S100B下降。抗dsDNA抗体阳性者S100B水平更高，但其他实验室标志物关联不明确。

其他神经损伤标志物

泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）是一种神经元特异性去泛素化酶 diese 酶，在严重NPSLE的CSF中显著升高，与疾病活动度和神经精神表现数量相关，但在血清中未检测到。脑源性神经营养因子（BDNF）的meta分析显示与SLE无显著关联。神经元特异性烯醇化酶（NSE）在NPSLE中降低，与疾病活动度和表现数量呈负相关 Mong，预测NPSLE的最佳临界值敏感度76.0%、特异度63.6%，反映慢性损伤导致的神经元功能下降和代谢减退。可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2）是反映小胶质细胞激活的标志物，Wang等建立的列线图模型预测NPSLE的AUC在训练集和验证集分别达0.914和0.842，治疗后随症状缓解而下降，是NPSLE诊断和预后的有前景标志物。

当前挑战与研究局限

NPSLE神经损伤生物标志物研究存在显著方法学异质性：NPSLE分类框架多样，包括严格ACR标准、Bortoluzzi算法、SLICC-DI及ACR组合模型、Ainiala修订标准等；CNS与PNS的分类策略各异，有的仅纳入CNS患者，有的采用互斥分类，有的允许重叠；疾病活动度评估不一致，部分研究未评估SLEDAI；研究设计以横断面为主，纵向研究样本量小；生物标志物定量技术（ELISA、数字免疫分析、多重微珠分析、化学发光平台）和报告单位（原始值、对数转换）不统一，血清与血浆样本混用；诊断临界点建立不足，仅少数研究报告。这些限制强调了协调分类标准、神经精神症状分类分析、疾病活动度评估、标准化定量方法和纵向验证的紧迫性。

结论与转化应用展望

外周神经元损伤生物标志物在NPSLE中是有前景但仍在发展的领域。NfL是最一致的报告标志物，强烈提示CNS受累；GFAP价值明确但未能持续优于NfL；S100B血清分析结果令人鼓舞但受限于特异性和颅外表达；UCH-L1和BDNF在此情境中前景较差；NSE和sTREM2虽研究较少但显示潜力。这些标志物在活动期升高、非活动期下降，有助于区分神经炎症活动性。未来研究应采用统一ACR分类、充分表征的神经精神症状类型、疾病活动度评估、纵向大队列验证，并采用多变量分析、预测模型和判别能力评价，以推动这些生物标志物向临床实践转化。将多种生物标志物组合成诊断面板，结合临床指数如SLEDAI，可能提高诊断准确性和预后价值，最终实现NPSLE的精准临床管理。