《Frontiers in Immunology》：From empirical treatment to precision intervention: a multi-database bibliometric analysis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (2006–2025)
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目的：神经精神系统性红斑狼疮（NPSLE）是系统性红斑狼疮的一种严重且复杂的并发症，影响诊断决策和治疗策略。然而，基于证据的诊断与治疗范式的时间演变，以及持续存在的临床瓶颈，尚未被充分阐明。方法：研究人员对2006年至2025年间从Web of Science
目的：神经精神系统性红斑狼疮（NPSLE）是系统性红斑狼疮的一种严重且复杂的并发症，影响诊断决策和治疗策略。然而，基于证据的诊断与治疗范式的时间演变，以及持续存在的临床瓶颈，尚未被充分阐明。方法：研究人员对2006年至2025年间从Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus中检索的1,569篇NPSLE相关出版物进行了全面的文献计量学分析。此外，还纳入了来自PubMed的相关临床试验以支持基于证据的综合分析。结果：在过去二十年中，NPSLE领域的年发文量增加，平均年增长率为6.04%。中国和美国成为全球的主要贡献者。不同国家的合作模式存在差异：美国的跨国出版（MCP）率为23.6%，而中国的MCP率较低，为7.5%。关键词演变表明研究范式转向精准诊断和精准治疗，其中神经影像学和认知评估成为突出的研究热点。结论：尽管取得了实质性进展，该领域仍受到重大挑战的制约，包括临床异质性、缺乏标准化的诊断阈值，以及许多系统性红斑狼疮（SLE）临床试验系统性地排除了活动性NPSLE患者。未来的工作应优先考虑标准化的诊断框架、NPSLE特异性临床试验，以及开发有效的中枢神经系统（CNS）穿透性疗法，以改善患者的长期预后。
**1 引言**
神经精神系统性红斑狼疮（NPSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症之一，临床表现高度异质，包括认知障碍、精神症状、癫痫发作及脑膜炎或脑病。其临床负担不仅限于急性发作管理，还涉及长期认知功能恶化及患者日常功能和健康状态的显著下降。尽管过去二十年诊断和治疗取得进展，NPSLE管理仍面临三大核心挑战：临床症状的异质性和非特异性、缺乏共识性诊断切点及统一解释框架，以及许多关键SLE临床试验中活动性NPSLE患者代表性不足。因此，针对该人群的高质量循证治疗策略存在严重匮乏。为填补这些空白，结合文献计量学与主题建模方法可系统描绘NPSLE研究的演变，客观识别其基础起源、新兴热点及现有证据缺口。本研究基于2006年至2025年间从Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus数据库检索的文献，整合BERTopic建模与多维文献计量学工具，绘制NPSL研究的知识架构与主题轨迹，旨在为标准化诊断、机制驱动分层治疗及未来临床试验设计提供客观参考框架。
**2 材料与方法**
**2.1 数据来源与数据清洗**：为确保结果的稳健性，研究人员系统检索了WoSCC和Scopus两个主要学术数据库，并检索PubMed以纳入相关临床试验。WoSCC和Scopus检索时间范围为2006年1月1日至2025年12月31日，最终检索于2026年1月16日完成；PubMed检索时间范围为1990年1月1日至2025年12月31日，最终检索于2026年3月14日完成。纳入标准限于英文出版物，文献类型限于原创研究论文和综述；PubMed文献类型限于临床试验。研究人员区分了各数据库的检索字段和术语标准：WoSCC使用主题检索（TS）字段，Scopus使用标题/摘要/关键词（ABS）字段，PubMed使用医学主题词表（MeSH）术语。检索策略结合MeSH术语和与神经精神狼疮相关的补充关键词，使用布尔运算符。PubMed检索使用MeSH术语；完整数据库查询字符串详见补充表1。初始检索从WoSCC获得1,260条记录，Scopus获得1,373条记录；PubMed检索初始获得6,325条记录，限制为临床试验后剩余73条。最终1,569篇独特出版物纳入分析，包括1,244篇研究文章和325篇综述。临床试验由两名研究者独立筛选，分歧由第三方裁决，一致性检验显示κ = 0.89（95% CI: 0.86–0.92）。PubMed临床试验中，58篇经全文筛选排除，15篇代表性试验纳入讨论。
**2.2 文献计量学分析**：使用R（v4.4.5）中的bibliometrix（v5.0）计算基本文献计量学统计量，包括年发文量、核心作者、期刊分布及引用指标。导入时应用包的消歧/标准化功能，通过去除非字母字符、标点符号和冗余空格来标准化书目记录，减少跨数据库格式差异带来的噪声。导入前使用自定义Python脚本识别并移除WoSCC和Scopus间的重复记录。使用bibliometrix内置的主题演化功能探索主题演化。使用VOSviewer（v1.6.20）构建合作网络（作者、国家和机构），采用VOS聚类方法和模块化优化识别社区。网络阈值设置为：最低发文量为5，最低引文数为0。使用CiteSpace（v6.2.R1）进行关键词聚类、关键词突发检测和引文突发分析。时间切片设置为1年间隔，节点类型包括作者、机构和关键词。网络剪枝使用Pathfinder和剪枝切片网络。关键参数设置为：g-index (k = 25)，LRF = 2.5，L/N = 10，LBY = 5，e = 1.0。最后，使用Python（v3.14）中的pandas、matplotlib和seaborn进行可视化输出。
**3 结果**
**3.1 发文趋势与地理分布**：共有1,569篇出版物符合纳入标准。2006年至2025年，综合数据集的年发文量平均增长率为6.04%，Scopus数据库（7.25%）高于WoSCC（4.7%）。曲线拟合显示总体文献产出加速增长（R2 = 0.82）。引文量模式在各数据库间大致可比。地理分布上，中国（n=254, 16.2%）、美国（n=246, 15.7%）和日本（n=136, 8.7%）是前三大贡献国，前十国占总产出的65.9%。国际合作模式存在差异：美国的多国发文（MCP）率为23.6%，以色列高达46.3%。机构层面，特拉维夫大学（n=134）和坎皮纳斯州立大学（n=129）发文量和引频较高。注意机构计数使用全计数，国家计数使用去重计数，两者不可直接比较。
**3.2 作者、国家和机构产出分析**：个人作者层面，Chaim Putterman（n=36）、Simone Appenzeller（n=32）和Gerda M. Steup-Beekman（n=25）是发文量最高的贡献者，h指数分别为22、18和16，总引次数分别为1,666、907和904。国家层面，中国和美国发文量增长最快。机构层面，特拉维夫大学、莱顿大学和阿尔伯特·爱因斯坦医学院发文量稳步增长。洛特卡定律评估显示作者生产力高度偏态分布：少数核心作者贡献了大部分文献，绝大多数作者仅发表一或两篇论文。
**3.3 关键词共现与热点演化**：关键词共现分析将网络划分为五个主要主题簇：主要临床研究、生物标志物、神经精神狼疮、脑脊液分析和免疫学特征。突发分析显示早期突发关键词（2006–2012）主要涉及疾病特征和流行病学（如“中枢神经系统”、“精神表现”、“患病率”），而2019–2025年持续突发的关键词转向精准诊断和治疗（如“神经精神狼疮”、“免疫抑制治疗”、“羟氯喹”）。年度频率变化表明，2006–2012年被定义性术语主导，2013–2025年与诊断评估和药物治疗相关的术语（如“扩散”、“英夫利西单抗”、“蒙特利尔认知评估”、“疗效”）频率显著增加。
**3.4 作者、国家和机构合作网络**：作者合作网络识别出8个不同簇。George K. Bertsias（1,831次引用）、Chaim Putterman（1,666次引用）和Yehuda Shoenfeld（1,513次引用）总引次数最高；Gerda M. Steup-Beekman（总链接强度TLS=96）、Tom W. J. Huizinga（TLS=86）和Simone Appenzeller（TLS=76）在合作网络广度上领先。国家合作网络中，美国是主要枢纽，与意大利、英国和加拿大有广泛跨国合作；美国（12,662次引用）、意大利（6,548次引用）和英国（6,115次引用）引次数最高；美国（TLS=258）、英国（TLS=161）和加拿大（TLS=140）总链接强度最高。机构合作中，特拉维夫大学（2,184次引用）、莱顿大学（1,892次引用）和阿尔伯特·爱因斯坦医学院（1,657次引用）引次数最多；克里特大学（TLS=33）、阿尔伯特·爱因斯坦医学院（TLS=31）和特拉维夫大学（TLS=18）合作链接最强。期刊双图叠加显示，施引文章主要发表于分子生物学、免疫学和风湿病学期刊，被引参考文献广泛分布于全科医学、药理学和神经科学期刊。
**3.5 期刊分布与高影响力文献**：Lupus排名第一（218篇文章，5,523次总引，h指数41），是NPSLE领域的主要发表平台和最具影响力的专业期刊；Annals of the Rheumatic Diseases紧随其后（4,470次总引，h指数18）。高影响力文献集中于这些领先期刊：Fanouriakis等人2019年发表于Annals of the Rheumatic Diseases的文章全球引次数最高（n=1,448），归一化总引评分最高（33.57）；G. K. Bertsias领导的研究组在前20篇中贡献了4篇；高被引文献也常见于高影响力综合和综述期刊，如D'Cruz等人2007年发表于The Lancet的文章。引文突发分析显示早期阶段（2006–2012）由建立疾病定义和诊断标准的基础文献主导，近期阶段（2019–2025）以免疫机制、生物标志物和治疗方案的研究为特征；Hanly等人2019年的文章突发强度最高（47.88）。
**3.6 主题聚类、关注动态与演化轨迹**：多维对应分析（MCA）将研究分为三个主要簇：(1) 神经炎症与自身免疫机制，(2) 认知功能障碍与神经影像学，(3) 抗磷脂综合征与生物标志物。主题象限图显示基础术语（如“系统性红斑狼疮”）位于高中心性-低新颖性象限；“脑”和“自身抗体”位于高中心性-高新颖性象限；“临床队列”位于低中心性-高新颖性象限；“多发性硬化”位于低中心性-低新颖性象限。主题演化时间线显示，2006–2012年核心主题关注基础疾病特征和致病机制（如抗磷脂综合征、炎症）；2013–2018年转向靶器官和系统性受累（包括中枢神经系统）；2019–2022年NPSLE精准表型分析成为中心主题；2023–2025年先进诊断和评估手段（神经影像学MRI、脑脊液生物标志物、精神评估抑郁）成为主要研究前沿。
**3.7 基于BERTopic的细粒度主题识别与时间轨迹**：BERTopic模型识别出9个核心主题，按文献量排序为：NPSLE临床表现（n=256）、SLE自身免疫与临床特征（n=121）、NPSLE动物模型与自身抗体（n=117）、NPSLE核心症状与诊断（n=109）、NPSLE神经影像学MRI（n=102）、儿童NPSLE（n=64）、SLE认知障碍（n=64）、一般SLE特征（n=57）、NPSLE脑脊液与血清生物标志物（n=31）。主题间相似性矩阵显示“SLE自身免疫与临床特征”和“一般SLE特征”相似性最高（0.95）；“NPSLE临床表现”与“NPSLE核心症状与诊断”及“SLE认知障碍”相似性均为0.85；“NPSLE神经影像学MRI”与“SLE认知障碍”相似性为0.87。时间动态分析显示，“NPSLE临床表现”主题始终最频繁且持续上升；“NPSLE神经影像学MRI”、“SLE认知障碍”和“NPSLE脑脊液/血清生物标志物”的年频率逐渐增加。线性回归确认了4个主题的显著上升趋势：NPSLE临床表现（R2 = 0.498, P=0.001）、SLE自身免疫与临床特征（R2 = 0.390, P=0.004）、SLE认知障碍（R2 = 0.468, P=0.002）、一般SLE特征（R2 = 0.439, P=0.007）。
**4 讨论**
**4.1 基于文献计量结果的讨论**：在SLE研究背景下，NPSLE的概念已从罕见严重亚型转变为公认的常见并发症。研究发现过去二十年发文量持续增长，反映了该领域从边缘领域向跨学科研究热点的演变。早期研究聚焦于疾病定义和诊断标准，当代研究日益侧重于阐明致病机制和优化靶向治疗。地理上，中国和美国成为领先贡献者。诊断方法从依赖临床症状发展为整合神经影像学、体液生物标志物和临床表现的多维方法，尤其是神经影像学指标与认知评估的结合为客观诊断算法提供了依据。治疗策略从广谱皮质类固醇转向靶向免疫治疗，B细胞靶向治疗仍是主要焦点，羟氯喹的神经保护作用日益受到认可。整体上，该领域经历了建立诊断框架、阐明致病机制、开发优化靶向治疗这一逻辑连续体。全球合作网络方面，中国发文量最高，美国在国际合作和引文影响上领先。作者生产力高度集中于少数核心研究者，这可能为新研究者设置进入障碍。当前热点集中于多模态神经影像学指导评估与认知表现、多模态生物标志物发现以及儿童NPSLE的专门研究，反映了从定性表型分类向定量评估、从反应性管理向主动风险分层和早期干预的转变。
**4.2 核心循证范式在NPSLE临床管理中的整合**：研究人员系统回顾了15项临床试验、诊断准确性研究和观察性队列。诊断系统方面，从单纯结构性成像转向整合功能成像、可重复神经认知测试和生物标志物读数的多模态诊断工作流程。Katsumata等人的前瞻性研究显示，大病灶（直径≥10mm）的异常信号仅见于中枢神经系统（CNS）受累患者，与临床结局显著相关（RR 3.7, 95% CI 2.9-4.7, P=0.0002）。功能成像方面，Kovacs等人和Padovan等人的研究报告SPECT在NPSLE中的异常检出率达85%，显著优于常规结构MRI；Lee等人发现18F-FDG PET/CT在MRI阴性患者中的阳性检出率为75%，最常累及颞叶、枕叶和额叶。神经认知评估方面，Monastero等人和Nowicka-Sauer等人的研究显示，无论是否有明显神经精神表现，SLE患者的认知障碍总体患病率高达57%，且严重认知恶化仅见于明显NPSLE患者。生物标志物方面，Vogelgesang等人提供初步证据表明脑脊液喹啉酸水平与SLE相关神经精神表现显著相关；Su等人描述了抗U1RNP、抗Sm和抗核糖体P抗体与氧化应激的关系。然而，现有证据基础仍存在局限性：缺乏共识性诊断切值和统一解释框架；症状归因依赖临床判断，归因模型阳性预测值（PPV）范围为70%–85%，且缺乏客观金标准；儿童NPSLE等特殊人群面临独特挑战。
**4.3 NPSLE的发病机制**：NPSLE发病机制高度异质，涉及多因素和多通路。核心事件是神经免疫屏障的破坏：血脑屏障（BBB）受损是致病性自身抗体侵入CNS的关键前提；抗磷脂抗体和抗内皮细胞抗体可激活血管内皮细胞，上调粘附分子表达，增加血管通透性；感染或生理应激等“二次打击”可诱导一过性BBB破坏。血-脑脊液（CSF）屏障、脑膜屏障及近年发现的中枢淋巴系统也促进免疫细胞和炎症介质渗透。屏障破坏后，脑反应性自身抗体进入CNS发挥直接神经毒性：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体与谷氨酸受体NR2A/B亚基结合，诱导钙内流和神经元凋亡；抗核糖体P蛋白抗体靶向神经元表面P抗原（NSPA），干扰NMDAR突触调节功能，导致记忆和情感障碍；抗水通道蛋白4（AQP4）抗体介导星形胶质细胞毒性，与伴脱髓鞘病变的NPSLE相关。同时，局部胶质细胞异常激活：I型干扰素（IFNα）介导的小胶质细胞活化是主要致病机制，活化的小胶质细胞分泌促炎细胞因子（IL-6、IL-8、TNF、TWEAK），并通过补体C1q依赖的突触修剪介导异常突触丢失；这种“先天免疫记忆”表型可长期持续，解释NPSLE症状常独立于系统性SLE疾病活动。补体级联反应在NPSLE中发挥关键作用：C5a和C1q进一步破坏BBB完整性，促进外周白细胞浸润，放大小胶质细胞活化。适应性免疫方面，T细胞（包括双阴性T细胞和滤泡辅助T细胞）、B细胞和浆细胞可通过血管周围间隙浸润脑实质，主要在脉络丛经血-CSF屏障突破CNS，鞘内合成致病性自身抗体，进一步激活胶质细胞并维持局部神经炎症环境。
**4.4 NPSLE治疗的最新进展：从广谱免疫抑制到靶向干预**：治疗研究已从依赖广谱皮质类固醇转向优化免疫抑制方案和靶向治疗。传统免疫抑制方面，Barile-Fabris等人的随机对照试验显示，静脉注射环磷酰胺对重症NPSLE的临床反应显著优于静脉注射甲泼尼龙（RR 2.05, 95% CI 1.13–3.73）；Ramos等人和Stojanovich等人的研究表明，低剂量静脉环磷酰胺联合泼尼松的反应率达96%且耐受性良好。生物制剂方面，Xie等人的荟萃分析显示，贝利木单抗不显著增加精神疾病风险（OR 0.89, 95% CI 0.64–1.23）或全因死亡率（OR 1.10, 95% CI 0.64–1.89）。然而，由于主要SLE注册研究常排除活动性NPSLE患者，主流靶向治疗（如利妥昔单抗、阿尼鲁单抗）缺乏针对NPSLE人群的高质量随机对照数据。治疗策略的演变及核心证据总结于表8。新型靶向NPSLE疗法的整体证据质量仍然有限。
**4.5 NPSLE的管理与未来展望**：通过对1,569篇NPSLE相关出版物的文献计量学分析，本研究描绘了20年学术轨迹和研究范式演变。NPSLE临床管理正从经验性、症状导向的管理转向机制知情、分层干预。然而，这一转变受到诊断共识不完整、循证医学证据缺口及NPSLE发病机制复杂异质性的制约。未来研究需优先构建多维诊断方法及共识性解释规则，整合临床表型、多模态影像学、体液生物标志物和标准化神经认知量表，优化症状归因模型和解读阈值，并针对儿童等特殊人群制定专门诊断标准。临床试验领域，急需启动专属于NPSLE的多中心大规模随机对照试验（RCT），评估CAR-T细胞疗法、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、I型干扰素通路抑制剂和CNS穿透性血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂等新型靶向治疗在NPSLE队列中的疗效和安全性；建立标准化临床终点评价体系，探索影像学或体液生物标志物作为认知功能障碍的替代终点。转化研究领域，需阐明神经免疫屏障破坏机制、小胶质细胞“先天免疫记忆”驱动慢性损伤的机制及肠-脑轴的调控动态，优化动物模型并应用多组学策略，将血脑屏障神经保护和小胶质细胞调节等新型干预转化为临床实践。诊断、临床试验和转化研究的协同推进对于缩小NPSLE高疾病负担与低治疗证据质量之间的差距至关重要。
**4.6 局限性**：为标准化引文指标和跨研究可比性，分析限于英文出版物，排除了其他语言的相关研究。WoSCC和Scopus在索引范围、更新频率和文献类型上存在固有差异，通过跨数据库去重和元数据标准化协议予以调和，但索引逻辑的细微差异可能仍对机构归属和合作网络映射产生轻微影响。作者和机构名称的完全标准化受限于当前文献计量学软件的能力。此外，本研究基于文献计量元数据而非全文结构化提取，无法系统量化多中心研究中机构的具体职责。国家和机构层面的发文量因采用不同计数惯例而不可直接比较。但鉴于样本量大和时间跨度广，这些混杂变量不太可能显著改变总体趋势。文献计量学分析提供学术进展的回顾性概述，不能替代前瞻性临床试验或基础机制研究。在此背景下，本研究为理解NPSLE研究的演化轨迹提供了客观定量框架。
**5 结论**
基于对WoSCC和Scopus数据库检索的1,569篇出版物及核心临床试验证据的综合文献计量学分析，本研究系统描绘了2006年至2025年神经精神系统性红斑狼疮（NPSLE）研究的演化轨迹，包括诊断和治疗进展及核心瓶颈。研究显示过去二十年发文量年平均增长率为6.04%，中国和美国成为全球领先贡献者。研究兴趣重心已从基础疾病定义和诊断转向精准导向的治疗和更深层的机制探索。诊断框架正迅速演变为多维高度整合模式，治疗策略正从广谱免疫抑制转向精准靶向干预。然而，该领域仍面临缺乏共识性诊断切值和靶向治疗循证支持不足等主要系统性挑战。未来需优先构建标准化诊断和评估生态系统，启动专属于NPSLE患者的大规模多中心临床试验，并深化对潜在发病机制的转化研究，以推动NPSLE临床管理从经验性对症治疗向机制驱动的精准干预转变，改善患者长期预后和功能状态。
