磷酸蛋白质组学分析揭示了亨廷顿病患者来源神经元中的翻译后调控异常

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Phosphoproteomic profiling reveals post-translational dysregulation in Huntington’s disease patient-derived neurons

　　

摘要

亨廷顿病（HD）是一种致命的神经退行性疾病，由Huntingtin基因中的CAG重复序列扩展引起。尽管已经在患者来源的神经元中研究了转录组和蛋白质组的变化，但诸如磷酸化这样的翻译后修饰的贡献仍知之甚少。在这里，我们首次利用质谱技术（P-MS）对直接从HD患者纤维细胞重新编程的人类诱导神经元（iNs）进行了磷酸蛋白质组学分析。我们发现了177种在HD-iNs中丰度显著改变的磷酸肽，这些磷酸肽与已知在HD中受影响的信号通路相关，例如剪接和自噬。通过将P-MS数据与同一供体的先前发表的蛋白质组和转录组数据相结合，我们识别出在HD-iNs或对照iNs中完全失去磷酸化的特定磷酸肽亚群，而这些变化并未在RNA或蛋白质水平上体现。其中一个例外是MXRA8，该蛋白先前在胶质细胞中被描述为血脑屏障完整性和星形胶质细胞介导的神经炎症的调节因子。尽管在HD-iNs中缺乏磷酸化，这种蛋白的蛋白质丰度却增加了，这表明可能存在一种补偿机制。此外，MXRA8在HD-iNs中与溶酶体和代谢调节因子的蛋白质-蛋白质相互作用发生了改变，突显了其在自噬障碍和神经血管功能障碍中的潜在作用。这些发现揭示了HD中一种独特的翻译后调控紊乱机制，表明像MXRA8这样的磷酸化开关蛋白可能是病理过程的候选效应因子，因此，位点特异性的磷酸化丢失可能有助于人类HD神经元中信号传导和蛋白质稳态的受损。