综述：猪带绦虫（Taenia solium）在神经囊尾蚴病中的发育与宿主相互作用：关于致痫机制通路的叙述性小综述

《Acta Epileptologica》：Taenia solium development and host interactions in neurocysticercosis: a narrative mini review on mechanistic pathways to epileptogenesis

　　

神经囊尾蚴病（NCC），一种由猪带绦虫（Taenia solium）幼虫阶段引起的中枢神经系统感染，仍然是流行地区获得性癫痫的主要病因。越来越多的证据表明，NCC中的癫痫发作并非仅由宿主炎症反应驱动，而是反映了寄生虫发育、宿主神经免疫过程及神经元网络重塑之间复杂、动态的相互作用。本叙述性小综述整合了实验和临床数据，以证明猪带绦虫（T. solium）幼虫通过阶段特异性免疫调节、血脑屏障破坏以及释放神经活性排泄-分泌产物（E/S products），主动塑造脑部微环境。在包囊退化期间，寄生虫抗原和兴奋性氨基酸驱动小胶质细胞和星形胶质细胞激活，放大谷氨酸能信号，并破坏抑制性神经传递，共同降低癫痫发作阈值。这些急性事件之后是慢性结构改变，包括病灶周围胶质增生、突触重组和持续性网络过度兴奋，特别是在实质性和钙化病灶周围，这些病灶作为持久的致痫灶。通过整合寄生虫发育生物学与神经免疫和神经兴奋机制，本综述将NCC致痫作用重新概念化为寄生虫、宿主和神经元之间主动的多层次对话，而非感染被动、炎症驱动的结果。这一整合的机制框架突出了生物标志物发现和治疗策略的机遇，这些策略超越单纯的寄生虫清除，着眼于解决持续的神经功能障碍。它还进一步强调了以“全健康”（One Health）为导向的干预措施的必要性，以中断猪带绦虫（T. solium）传播周期，并减轻NCC相关癫痫的长期负担。

背景（Background）：神经囊尾蚴病（NCC）是由猪带绦虫（Taenia solium）幼虫引起的中枢神经系统（CNS）寄生虫感染，在拉丁美洲、撒哈拉以南非洲和亚洲的低收入及中等收入地区，NCC相关癫痫占癫痫病例的近三分之一，成为全球获得性癫痫的主要原因，但通常因影像学和诊断资源有限而被低估。临床表现从无症状到严重神经疾病不等，癫痫是最常见且最早的表现，可发生于包囊退化的急性期或逐渐演变为慢性癫痫。越来越多的证据表明，NCC的致痫作用源于寄生虫发育阶段与宿主神经及免疫反应之间的动态相互作用，而非单纯炎症，包括寄生虫生命周期适应、宿主炎症及神经免疫信号、寄生虫衍生分子的直接神经兴奋效应，以及进行性结构重塑（如胶质增生和钙化）。本综述将整合当前证据，将NCC致痫作用视为主动的多层次过程，与猪带绦虫（T. solium）发育和宿主-寄生虫在CNS内的持续相互作用内在相关，超越炎症中心模型，阐明导致癫痫发作和慢性癫痫的相互关联通路。

猪带绦虫的生命周期与神经侵入（Life cycle of T. solium and neuro-invasion）：猪带绦虫（T. solium）以人为终宿主，猪为典型中间宿主，囊尾蚴优先在横纹肌（如舌肌、咬肌和肢体肌肉）中发育。人通过粪口途径摄入虫卵成为偶然中间宿主，导致囊尾蚴病，包括NCC。虫卵摄入后，六钩蚴穿透肠黏膜进入循环系统，并播散至包括CNS在内的各种组织。血脑屏障（BBB）穿透被认为涉及内皮紧密连接的瞬时破坏及与黏附分子的相互作用。在CNS内，幼虫通常进入囊泡期，该阶段炎症反应最小，通过分泌免疫调节分子（如前列腺素E₂和转化生长因子-β（TGF-β））以及脱落被膜抗原，有助于免疫逃逸。临床症状，尤其是癫痫，最常出现在包囊退化期间，此时暴露的寄生虫抗原引发强烈的宿主炎症反应，损害周围神经组织，结合包囊位置、发育阶段和宿主免疫状态等因素，通过机械压力、胶质增生和突触重组破坏神经元网络，形成致痫的直接基础。

免疫驱动的神经炎症与癫痫诱导（Immune-driven neuroinflammation and seizure induction）：宿主对退化囊尾蚴的炎症反应是NCC癫痫发作的基石。寄生虫抗原迅速激活常驻小胶质细胞和星形胶质细胞，引发促炎细胞因子（包括白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ））激增，这些介质的水平在活动性NCC患者的脑脊液和病灶周围脑组织中持续升高。尽管抗炎细胞因子（如白细胞介素-10（IL-10）和TGF-β）也在感染后期上调，但通常不足以平息致痫灶内的持续促炎信号。促炎细胞因子加剧BBB破坏，促进血管源性水肿和外周免疫细胞（如巨噬细胞和淋巴细胞）的浸润。炎症环境通过升高细胞外谷氨酸浓度并损害γ-氨基丁酸（GABA）能抑制，降低癫痫发作阈值。IL-1β通过增强N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活性，增加钙离子内流和放大神经元兴奋性，发挥核心作用。星形胶质细胞胶质增生进一步通过损害钾缓冲和谷氨酸摄取，延长兴奋性神经传递，加剧神经元过度兴奋，不仅促进急性癫痫样活动，还促进持续性突触重组，巩固致痫过程。值得注意的是，钙化病灶过去被视为惰性瘢痕，现被确认为间歇性病灶周围水肿和反复癫痫的常见部位，提示低度炎症过程和未完全免疫消退持续存在。

寄生虫产物的直接神经兴奋效应（Direct neuro-excitatory effects of parasitic products）：除免疫介导机制外，猪带绦虫（T. solium）幼虫可通过分泌神经活性物质及与常驻胶质细胞相互作用，直接和间接调节神经元兴奋性。体外研究（使用啮齿动物海马器官型切片和急性人脑皮层切片）表明，来自带绦虫的排泄-分泌产物（E/S products）可通过激活谷氨酸受体诱导癫痫样活动，表明寄生虫来源的谷氨酸对神经元回路具有直接兴奋作用。这些E/S产物富含兴奋性氨基酸（如谷氨酸和天冬氨酸），寄生虫可能表达特定兴奋性氨基酸转运体，将这些神经递质主动释放到神经微环境中，驱动持续的神经元去极化和网络过度兴奋。在相对静止的囊泡期，幼虫分泌免疫调节因子（如前列腺素E₂和TGF-β），抑制抗原呈递和小胶质细胞/星形胶质细胞激活，维持抗炎状态。然而，包囊退化时，储存的E/S产物释放到实质中，同时BBB破坏促进其向周围组织扩散。退化还暴露寄生虫抗原，与胶质细胞模式识别受体（包括Toll样受体（TLR2、TLR4）和NOD样受体）结合，导致小胶质细胞激活、星形胶质细胞反应性和促炎细胞因子释放。胶质介导的炎症、兴奋毒性氨基酸和神经元回路的机械破坏共同导致网络过度兴奋、癫痫发作和药物抵抗，挑战了囊尾蚴仅为被动刺激物的观念。

癫痫发生背后的脑结构与功能改变（Structural and functional brain changes underlying epileptogenesis）：NCC的致痫作用基于脑部持久的结构、功能和分子重塑。组织病理学研究一致显示，包裹包囊的组织中存在神经元丢失、反应性胶质增生和异常突触重连，形成反复过度兴奋回路的底物。突触可塑性现象（如轴突萌芽和新的兴奋性突触形成）在实质性及皮层包囊以及钙化病灶周围尤为显著，病灶周围胶质增生形成慢性致痫灶。神经影像学证实了这些发现，揭示包囊和钙化灶邻近区域在灌注、代谢和功能连接上的区域特异性改变，这些改变常与癫痫复发和药物抵抗相关。病灶位置是致痫性的关键决定因素：皮层区域（尤其是额叶、颞叶和顶叶）和皮层下白质更易产生反复癫痫，而脑室或蛛网膜下腔包囊致痫性较低。钙化病灶周围的慢性胶质增生维持过度兴奋网络，形成长期癫痫灶。宿主遗传易感性可能通过影响炎症强度和神经元兴奋性来调节这些过程，免疫调节基因（如IL1B和TNFA）的多态性可放大并延长促炎细胞因子释放，降低癫痫阈值；谷氨酸能和GABA能神经传递相关基因（如GRIN2A和GABRA1）的变异与皮层过度兴奋性和癫痫易感性相关。

讨论：NCC中癫痫发生的整合机制（Discussion: Integrated mechanisms of seizure generation in NCC）：NCC中的癫痫发作体现了寄生虫来源的神经兴奋力量与宿主介导的神经炎症级联反应之间的复杂协同作用。囊尾蚴退化时，寄生虫抗原的暴露激活常驻小胶质细胞和星形胶质细胞，释放持续促炎细胞因子（IL-1β和TNF-α），通过增强谷氨酸能受体活性、修改离子通道动力学和增加细胞内钙内流，重新调整神经元功能，为癫痫启动创造条件。同时，囊尾蚴释放富含兴奋性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）的E/S产物，直接诱发癫痫样活动。神经炎症通过损害星形胶质细胞谷氨酸清除和钾缓冲（维持神经稳态的关键过程）进一步加强兴奋性驱动力；炎症诱导的BBB泄漏使细胞因子和寄生虫来源的神经活性分子渗透到周围皮层组织。这些相互交织的机制共同形成持续过度兴奋环境，触发急性癫痫并奠定长期致痫基础。

钙化病灶与癫痫发生（Calcified lesions and epileptogenesis）：钙化NCC病灶尽管是常见临床观察，其致痫潜力仍部分费解。过去被视为惰性终末期瘢痕的钙化灶，现常与反复癫痫和间歇性病灶周围水肿相关。可能的解释包括：残留寄生虫抗原的间歇性免疫再激活、持续低水平小胶质细胞激活伴细胞因子释放，以及既往炎症损伤导致的不可逆结构性/胶质瘢痕形成。这种不确定性在儿童人群中尤为关键，因为早期癫痫发作可能阻碍神经发育并强化癫痫。区分由持续炎症驱动的癫痫与由固定结构性致痫灶引起的癫痫仍是主要临床挑战，缺乏可靠生物标志物。

全健康框架下的预防与控制（Prevention and control under a One Health framework）：NCC持续作为撒哈拉以南非洲地区（SSA）儿童癫痫和残疾的主要驱动因素。有效对抗NCC及其神经后遗症需要超越生物医学治疗，采取整合人类、动物和环境健康的“全健康”（One Health）方法。猪带绦虫（T. solium）的持续存在揭示了医疗保健、兽医服务、卫生设施和癫痫监测中的系统性缺陷。控制可持续性取决于综合策略，包括猪疫苗接种和驱虫治疗、改善肉类检查、社区教育和环境卫生。世界卫生组织倡导将被忽视的热带病项目与癫痫监测联系起来，加强初级医疗保健可及性，并系统记录感染性癫痫病因以指导政策和资源分配。早期神经科医生参与、更好记录感染相关癫痫以及强有力的跨部门合作，可帮助阻断导致慢性癫痫的神经炎症和兴奋毒性级联反应。

NCC相关癫痫的生物标志物（Biomarkers of NCC-related epilepsy）：捕获炎症活动、兴奋毒性应激和寄生虫负荷的生物标志物可早期识别NCC中癫痫高风险个体，尤其是儿童。脑脊液（CSF）中IL-1β和TNF-α水平与活动性疾病和癫痫发作相关，反映细胞因子介导的神经元过度兴奋。CSF或病灶周围组织中谷氨酸升高也与癫痫频率和神经元损伤相关，提供兴奋毒性机制的窗口。寄生虫特异性抗原（如Ts8B2）提供更高的病因学特异性，反映持续的寄生虫活动和抗原暴露；血清或CSF中可检测的Ts8B2有助于监测疾病活动和治疗反应。结合炎症、兴奋毒性和寄生虫衍生标志物与神经影像学特征（如病灶特征、病灶周围水肿）的多模态方法有望提高诊断精度并分层癫痫风险。

超越寄生虫清除的治疗意义（Therapeutic implications beyond parasite clearance）：阿苯达唑和吡喹酮是NCC治疗的基石，其对癫痫的影响超越简单的寄生虫杀灭。抗寄生虫治疗通过减少抗原负荷间接减弱驱动致痫的慢性神经炎症，尤其是与皮质类固醇联合使用时。成功清除包囊也阻止了持续渗漏的E/S产物，这些产物贡献于谷氨酸能过度刺激和兴奋毒性损伤。尽管治疗可能在包囊退化期间引起短暂炎症爆发，但长期结局通常包括更好的癫痫控制。儿童研究表明联合疗法（阿苯达唑加吡喹酮）相比阿苯达唑单药疗法具有更优的囊尾蚴杀灭效果和病灶消退，可能降低长期致痫潜力。深入理解抗寄生虫药物如何与神经免疫和兴奋性通路相互作用，对优化儿童NCC相关癫痫治疗方案至关重要。

综述局限性（Review limitations）：本综述聚焦于实质性NCC，这是大部分癫痫相关病例的类型，因此未深入涵盖脑室内或蛛网膜下腔疾病等罕见形式。此外，针对炎症驱动致痫的新兴治疗方法及儿童NCC的长期神经发育后果超出了当前范围。机制理解和公共卫生应对措施受到有限监测数据和感染性癫痫病因系统报告不足的限制，尤其在撒哈拉以南非洲地区。

结论（Conclusions）：NCC是流行地区癫痫的主要原因，癫痫发作源于猪带绦虫（T. solium）、宿主免疫和神经回路之间的复杂串扰。虽然对包囊退化的炎症反应至关重要，但令人信服的证据表明寄生虫生命周期策略和分泌分子直接调节神经元兴奋性和网络稳定性，这些效应被脑部慢性结构和炎症改变所加剧。通过将寄生虫生物学与神经免疫和神经兴奋机制相结合，本综述提出了NCC致痫作用作为生物活性多层次过程的模型，为生物标志物发现和治疗创新开辟新途径，致力于消除寄生虫的同时改善其神经后遗症，并强调持续公共卫生举措对中断猪带绦虫（T. solium）传播周期和减轻NCC相关癫痫全球负担的不可或缺作用。