《Archives of Gynecology and Obstetrics》：Diagnostic yield of chromosomal microarray analysis and exome sequencing in fetuses with central nervous system anomalies, with long-term follow-up: a single-center study over a 17-year period
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本研究旨在评估染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis, CMA）与外显子组测序（exome sequencing, ES）在具有中枢神经系统（central nervous system, CNS）畸形胎儿中的诊断效能
本研究旨在评估染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis, CMA）与外显子组测序（exome sequencing, ES）在具有中枢神经系统（central nervous system, CNS）畸形胎儿中的诊断效能，涵盖两个研究阶段（2008年1月至2016年6月及2016年7月至2024年12月），并评估其长期预后。该回顾性研究纳入了接受G带核型分析侵入性检测的胎儿CNS畸形病例，并在特定情况下追加CMA和/或ES检测。胎儿被分为四组：孤立性CNS畸形、孤立性CNS plus（伴有其他轻微异常和动态发现）、复杂性CNS畸形及多系统畸形。研究结果显示，在780例病例中，CMA检出致病性发现的比率为23.8%（25/105），ES为39.0%（73/187）。在第二阶段研究中，CMA/ES的使用率显著增加（16.3%对比59.7%），导致致病性发现案例增多（26例对比72例），而在接受测试的病例中诊断效能虽有下降但无统计学显著意义。ES在 multisystem CNS 畸形中的诊断效能最高；孤立性CNS plus案例的效能高于真正的孤立性CNS案例。在探索性亚组分析中，伴有羊水过多（polyhydramnios）的孤立性CNS plus案例具有更高的CMA/ES诊断效能。在91例有随访记录的活产儿童中，49.5%（45/91）存在全面性发育迟缓（global developmental delay, GDD），这一情况在存在致病性发现（90.0%, 18/20; p = 0.002）和畸形复杂度增加（11.1%至81.8%; p < 0.001）时更为常见。结论指出，CMA和ES的使用随时间推移增加，导致了更多的病因学诊断。在接受测试的病例中，这两种方法在CNS畸形胎儿中提供了有意义的诊断效能，并可能有助于预后评估和产前咨询。
中枢神经系统（central nervous system, CNS）畸形是最常见的先天性异常之一，占活产的约1.5‰，死产的3-6%，且具有广泛的病因谱，其中遗传因素占主要地位。尽管产前遗传诊断技术已从传统的G带核型分析扩展到染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis, CMA）和外显子组测序（exome sequencing, ES），能够检测亚显微拷贝数变异和单基因 disorders，但关于不同CNS表型特别是“孤立性”与“非孤立性”表型的诊断效能差异，以及这些发现对长期神经发育预后的影响，仍缺乏基于长期随访的大规模数据支持。此外，动态发现（如羊水异常）和轻微软标记物是否增加遗传诊断的可能性尚不明确。因此，开展这项研究旨在全面评估CMA和ES在不同亚组胎儿CNS畸形中的诊断效能，探索轻微及动态异常与诊断结果的关联，并通过长期随访评估遗传发现对预后判断的意义。
研究人员在一项为期17年（2008年1月至2024年12月）的单中心回顾性研究中，纳入了德国波恩一家三级转诊中心产科与产前医学部门接受侵入性遗传检测的780例胎儿CNS结构异常病例。研究排除了孤立性神经管缺陷、孤立性脉络丛囊肿、感染、出血、血管事件、双胎输血综合征等特定情况。胎儿根据影像学研究结果被分类为四组：孤立性CNS畸形、孤立性CNS plus（伴有胎儿生长受限、羊水改变、轻微病变或软标记物）、复杂性CNS畸形（多个CNS异常）和多系统CNS畸形（伴随其他器官畸形）。主要技术手段包括G带核型分析、CMA以及不同形式的ES（包括靶向ES、临床ES和全外显子组测序）。研究还通过父母联系及儿科和神经儿科报告审查，对91例活产儿童进行了长达1个月至16年（平均5.2年）的长期随访，评估其发育迟缓、运动及认知障碍等神经发育结局。
研究结果显示，在780例病例中，CMA的检测率为23.8%，ES为39.0%。随着时间推移，第二阶段CMA/ES的使用率从16.3%显著上升至59.7%，尽管在测试病例中的诊断效能略有下降但无统计学差异，绝对致病性诊断数量显著增加。ES在多系统CNS畸形中效能最高，而孤立性CNS plus病例的诊断效能显著高于真正的孤立性CNS病例，特别是伴有羊水过多的孤立性CNS plus病例表现出极高的诊断效能。在91例有随访数据的活产儿中，49.5%存在全面性发育迟缓（GDD）。GDD的发生率随畸形复杂度增加而显著升高（从孤立性CNS的11.1%增至多系统CNS的81.8%）。此外，存在致病性/可能致病性（pathogenic/likely pathogenic, P/LP）发现的儿童中，GDD的发生率高达90.0%，显著高于分子检测结果阴性组的47.2%。
讨论部分指出，分子遗传检测特别是ES的使用随时间显著增加，导致病因学诊断增多，而测试病例中的诊断效能保持稳定或略有下降，这反映了CMA和ES在非严格筛选的表型中更广泛的应用。研究证实，诊断效能依赖于表型，但在特定的CNS局限型表型中也具有诊断价值。孤立性CNS plus组较高的诊断效能提示，额外的轻微异常、软标记物、胎儿生长受限或羊水异常可能增加潜在遗传病因的可能性。长期随访数据显示，CNS局限型表型中的遗传发现与更差的神经发育结局相关，表明遗传检测结果可为预后分层提供临床相关信息。然而，正常的分子遗传结果不应被视为绝对 reassuring，因为非遗传起源的复杂CNS畸形也可能导致不良结局。
结论部分总结道，从2008年至2024年，分子遗传检测的使用率显著增加，导致病因学诊断大幅上升。CMA和ES不仅在多系统畸形中，也在选定的CNS局限型表型中提供了诊断价值。最后，畸形复杂度和致病性遗传发现均与更差的长期预后相关，强调了其在产前咨询和预后评估中的相关性。本研究为产前遗传咨询提供了重要的临床数据，支持在特定CNS异常中考虑分子遗传检测，并强调了表型复杂度和遗传发现在预后判断中的重要性。
