《Neurological Research and Practice》：The use of cladribine tablets in patients with MS beyond the age of 50: experiences from a large tertiary German centre
编辑推荐：
现有研究表明，即使是年龄较大的多发性硬化（MS）患者，亦可从疾病修正治疗（DMT）中获益，包括高效治疗（HET），原因在于复发风险得以降低。同时，对于50岁以上的患者群体，复发与疾病活动性增加以及进展独立于复发活动（progression independen
现有研究表明，即使是年龄较大的多发性硬化（MS）患者，亦可从疾病修正治疗（DMT）中获益，包括高效治疗（HET），原因在于复发风险得以降低。同时，对于50岁以上的患者群体，复发与疾病活动性增加以及进展独立于复发活动（progression independent of relapse activity, PIRA）存在相关性。此外，治疗升级可为该患者群体带来疾病稳定性的改善，进而提升其生活质量。然而，高效治疗的有效性似乎随年龄增长而下降。尽管如此，长期数据提示高效治疗仍可降低老年患者的疾病进展，表明此类治疗在该人群中可能仍然有益，尽管不良事件风险随年龄增加而升高。在本研究中，研究人员呈现了其在真实世界环境中治疗95例50岁以上MS患者的前瞻性临床经验。研究人员观察到克拉屈滨在整个队列中均表现出令人满意的疗效，且不受既往DMT暴露史的影响。这一点通过治疗期间较低的炎症性疾病活动性得以体现，具体表现为复发率及新发T2高信号磁共振成像（MRI）病灶率均较低。此外，启动克拉屈滨治疗后，各患者群体的确认残疾加重（confirmed disability worsening, CDW）率均较低，且大多数患者达到了无疾病活动证据3（no evidence of disease activity-3, NEDA-3）状态。这些发现与既往报道一致。最近，一项意大利研究亦证实，无论年龄是否超过50岁，克拉屈滨均可减少患者的复发及PIRA。与Manni等人的报道相似，研究人员观察到血清神经丝轻链（NfL）水平在克拉屈滨治疗过程中呈现治疗及时间依赖性下降。值得注意的是，本研究中相当比例的患者出现了确认的持续残疾改善。这与近期发表的数据形成对比，后者提示尽管DMT可减少晚发型MS患者的炎症性活动（如复发、MRI病灶），但并未影响残疾进展或继发进展型MS的转化。一种假说认为克拉屈滨可能因血脑屏障穿透而发挥中枢神经系统效应，但该假说仍有待进一步研究证实。此外，研究人员未观察到克拉屈滨在不同既往治疗患者中的疗效存在明显差异，这与既往假设相悖。然而，本研究的治疗组基线特征存在差异，且事件数量较少，限制了得出确切比较性结论的可能性。既往接受B细胞耗竭疗法（BCT）或那他珠单抗等高效治疗的患者，在转换为克拉屈滨后，疾病病程保持稳定。同样，Ⅳ期CLADRINA研究亦报道了从那他珠单抗转换为克拉屈滨后较低的低复发率。在随访期间，研究人员观察到轻度淋巴细胞减少，与既往报道一致。Ⅲ级淋巴细胞减少发生率低，且未观察到Ⅳ级淋巴细胞减少病例。与研究人员既往发现——即既往接受芬戈莫德治疗的患者淋巴细胞减少风险更高——不同，该关联在本研究中未得到证实。与Giovannoni等人的结果一致，本研究发现50岁以上及以下的患者淋巴细胞减少风险相似，但后者指出淋巴细胞减少的老年患者感染风险增加。在本队列中，总体感染率较低。带状疱疹感染发生率低于既往报道，这可能归因于启动克拉屈滨治疗前严格遵守当地疫苗接种指南。然而，研究人员亦观察到感染发生时间与淋巴细胞计数最低点存在时间相关性。总体而言，感染率略高于年轻患者中的报道。本研究的特点在于样本量相对较大，且纳入了具有广泛既往治疗史的患者。特别值得关注的是，异常高比例的患者不仅实现了疾病稳定，还在治疗期间出现了残疾改善。NfL水平的监测亦为疾病活动性提供了额外的生物标志物。然而，必须承认与研究设计相关的若干局限性。本研究为观察性研究，无对照组，且治疗相关亚组样本量较小。此外，患者随访持续时间存在差异，部分病例短于24个月。因此，本研究发现更倾向于假设生成性质。延长随访时间对于评估长期治疗结局具有重要价值。此外，建立未转换至克拉屈滨的老年患者的倾向匹配对照组将有助于比较分析。由于NfL检测于2024年12月才纳入常规诊断，基线数据仅存在于部分患者中，且测量次数存在差异。因此，NfL数据需谨慎解读，需要更为标准化的数据以得出确定性结论。总之，本研究中治疗95例50岁以上MS患者的真实世界经验增添了现有证据体系。研究结果表明，克拉屈滨是老年MS患者的安全治疗选择，感染发生率低。此外，在本队列中，研究人员观察到炎症性活动减少、残疾进展极小，且相当比例的患者甚至出现了持续的残疾改善。
## 研究背景与问题
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，其患病率随年龄增长而持续上升，部分得益于治疗手段的进步及预期寿命的延长。然而，50岁以上MS患者的治疗证据仍十分有限，原因在于该人群常被随机对照试验排除在外。随着年龄增长，MS的疾病病程逐渐演变，从以炎症为主要特征表型转变为以进展独立于复发活动（progression independent of relapse activity, PIRA）为主的临床相。与此同时，免疫衰老（immunosenescence）导致感染易感性增加，合并症负担加重，以及多重用药风险上升，均使得老年患者的不良事件风险显著增高。
在现有获批的疾病修正治疗（disease-modifying therapies, DMTs）中，克拉屈滨（cladribine）作为一种免疫重建疗法（immune reconstitution therapy, IRT），通过选择性耗竭淋巴细胞后实现免疫重建，提供"无药缓解期"（drug-free remission）。其疗效和安全性最初在2010年CLARITY试验中得到证实，并于2017年在欧洲获批用于成人MS患者。尽管多种真实世界研究已确认其总体安全性和疗效，但这些发现主要针对50岁以下人群。对于病程较长、往往已有其他DMT暴露史的老年患者，尤其是从高效治疗转换而来的患者，克拉屈滨的有效性和安全性数据仍然匮乏。为解决这些知识空白，研究人员开展了本项研究。
## 主要技术方法
本研究为前瞻性观察性研究，纳入在德国吉森一家三级MS中心接受克拉屈滨治疗的50岁以上活动性MS患者。患者按既往治疗史分为三组：初治组（"1st line"）、既往接受平台治疗组（"2nd line"，包括醋酸格拉替雷、特立氟胺、二甲基富马酸酯）及既往接受高效治疗组（"3rd line"，包括1-磷酸鞘氨醇受体调节剂即S1PR
M、B细胞耗竭疗法即BCT、那他珠单抗）。主要评估指标包括复发次数、MRI活动性、确认残疾加重（confirmed disability worsening, CDW）、复发相关加重（relapse-associated worsening, RAW）、PIRA、确认持续残疾改善（confirmed and sustained disability improvement, CDI）、无疾病活动证据3/4（no evidence of disease activity-3/4, NEDA-3/4）、淋巴细胞动态变化、不良事件及血清神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）水平。统计学分析采用描述性统计一品容统计、Kaplan-Meier生存分析、Cox回归（调整年龄、性别和病程）以及线性混合效应模型分析NfL变化。
## 研究结果
**基线人口学特征**：2020年11月至2025年9月期间，共104例患者在中心接受克拉屈滨治疗，其中98例年龄超过50岁，排除3例伴显著合并症（自身免疫性疾病）后，最终纳入95例患者分析。队列平均年龄55.9±4.1岁（范围50-66岁），平均病程74±66个月，基线扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分2.5±1.0。总随访时间为137患者年，中位随访时间18个月（范围3-47个月）。各年龄组（50-54岁、55-59岁、60-66岁）在疾病负担方面无显著差异。"1st line"组疾病负担最轻（基线EDSS 1.8±0.8），而"3rd line"组疾病负担最重但疾病活动性最低（基线年化复发率0.3），该组多数患者因不良事件（62%）或JC病毒血清转化（22%）而非疾病活动转换治疗。
**有效性结局**：在至少6个月随访的85例患者中，总体而言随访期间观察到6次复发（6.3%），其中"1st line"组3例（9.1%）、"2nd line"组1例（4.3%）、"3rd line"组2例（6.9%）。年化复发率从治疗前的0.66降至治疗期间的0.044，初治患者降幅最为显著。新发T2高信号病灶（T2-hyperintense lesions, T2L）发生率总体为6.3%，各组间无显著差异。CDW见于10例患者（11.8%），较基线时的47.4%明显下降，各治疗线组间无显著差异。进一步分析显示，治疗前初治患者进展率最高且均为复发相关，其他组进展率低且主要为复发无关；治疗后各组进展率均下降且均为复发无关。66例患者（77.6%）达到NEDA-3状态，"1st line"组略高（84.8%）。值得注意的是，21例患者（24.7%）出现持续CDI，主要见于最年轻年龄组（50-54岁占12例），且在各治疗线组均有发生。血清NfL方面，257次测量来自86例患者，基线22例患者平均NfL为16.9±3.6 pg/mL，24个月时降至12.1±3.1 pg/mL（16例），治疗期间51例（59.3%）出现NfL下降，且存在随治疗时间延长而下降的趋势。85例有NfL数据且随访≥6个月的患者中，65例（76.5%）达到NEDA-4。9例患者出现高于年龄校正临界值的NfL水平，其中8例同期或前3个月内发生CDW，提示NfL可作为监测疾病进展（尤其残疾加重）的生物标志物。
**安全性结局**：基线淋巴细胞计数在各组均处于正常范围。治疗后呈现典型的淋巴细胞下降至最低点后逐渐恢复的模式。淋巴细胞减少主要为轻至中度：Ⅰ级30例（31.6%）、Ⅱ级58例（61.1%）、Ⅲ级5例（5.3%），无Ⅳ级病例。高级别淋巴细胞减少与年龄或治疗线别无关。基线白细胞计数正常且治疗期间稳定。既往BCT治疗者CD19
+B细胞计数和IgG水平基线降低（分别为6.8±5.8/μL和7.0±1.1 g/L），治疗期间逐渐恢复，24个月时分别为11.8±3.1/μL和8.4±0.4 g/L。
**不良事件**：26例患者（27.4%）至少发生一次不良事件，年化事件率0.19，各组间无显著差异。不良事件主要为感染：呼吸道感染16例（16.8%，含3例COVID-19肺炎、1例流感、4例肺炎、7例其他上呼吸道感染）、泌尿系感染6例（6.3%）、带状疱疹5例（5.2%）。所有感染均在随访期间痊愈，无住院、治疗中断或恶性肿瘤发生。感染多发生于治疗后4、5、13、14个月，与淋巴细胞最低点时间吻合。高级别淋巴细胞减少与感染增加相关：Ⅰ级20%、Ⅱ级26%、Ⅲ级100%发生感染。
## 讨论与结论
本研究从真实世界角度为50岁以上MS患者使用克拉屈滨增添了重要证据。讨论部分首先肯定了老年MS患者仍可从DMT中获益，包括高效治疗，因为复发减少可降低PIRA风险，且治疗升级有助于改善该群体的疾病稳定性和生活质量。然而，高效治疗的疗效似乎随年龄增长而下降，尽管长期数据仍支持其减少老年患者疾病进展的作用。
研究人员将本研究发现与既往文献进行了对比：本研究中克拉屈滨显示了满意的疗效，无论既往DMT暴露史如何，这表现为低复发率、低MRI新发病灶率、低CDW率以及高NEDA-3达成率，与既往报道一致。与Manni等报道相似，NfL水平呈治疗及时间依赖性下降。特别值得关注的是，相当比例的患者出现持续残疾改善，这与近期发表的"尽管DMT可减少晚发型MS的炎症性活动，但不影响残疾进展或继发进展型MS转化"的数据形成对比。研究人员推测这可能与克拉屈滨的血脑屏障穿透及潜在中枢效应有关，但该假说仍有待证实。
另一重要发现是未观察到不同既往治疗史患者间疗效的明显差异，这与既往假设相悖，但受限于基线差异和事件数较少。既往BCT或那他珠单抗治疗患者转换至克拉屈滨后疾病保持稳定，与CLADRINA研究结果一致。安全性方面，淋巴细胞减少模式与既往报告一致，但未证实既往芬戈莫德与更高淋巴细胞减少风险的关联。感染总体发生率较低，带状疱疹减少可能归因于严格的疫苗接种策略，但感染时间与淋巴细胞最低点的时间相关性提示了免疫监测的重要性。
研究局限性包括：观察性设计无对照组、治疗亚组样本量小、随访时间变异、部分患者随访短于24个月、NfL基线数据不完整等，因此发现更倾向于假设生成性质。
研究结论：克拉屈滨在50岁以上MS患者中显示出持续的有效性和可接受的安全性，是一种安全的治疗选择，感染发生率低。在本队列中，研究人员观察到炎症性活动减少、残疾进展极小，且相当比例的患者甚至出现持续的残疾改善。
