脑室脉络丛体积的寿命建模及其与临床、MRI及HLA易感性的动态关联

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Lifespan Modeling of Choroid Plexus Volume in Multiple Sclerosis and Its Dynamic Associations With Clinical, MRI, and HLA Susceptibility

　　

背景与目的：脉络丛（ChP）调节脑脊液（CSF）产生和中枢神经系统（CNS）稳态。在多发性硬化（MS）中，ChP增大发生在疾病早期，但其正常寿命轨迹及其与MS特定特征的关系仍未明确定义。本研究旨在定义正常的ChP体积模型，表征其在健康人群寿命中的轨迹，并利用Z评分评估MS中的ChP增大，评价其与人口统计学、临床、MRI和遗传变量（包括人类白细胞抗原（HLA）和非HLA多基因风险评分（PRSs））的关联。方法：这项单中心回顾性横断面研究纳入461名健康对照（HCs）和727名MS患者（年龄18-70岁），均接受了3.0T脑部MRI检查和神经评估。使用ASCHOPLEX量化ChP体积，对头部大小进行归一化，并在HCs中进行建模。推导了成年期的年龄相关性归一化ChP体积（NChPV）轨迹。计算MS患者的Z评分。PRSs基于已建立的MS易感位点计算，涵盖HLA和非HLA区域。结果：在HCs中，归一化脑体积、侧脑室体积及其平方项与NChPV独立相关（R2 = 0.54）。模型推导的NChPV轨迹在35岁之前保持稳定，随后呈非线性增加（p-FDR<0.002），年增长率从35岁时的0.24%增加到后期几十年中的0.7%以上。MS患者的NChPV Z评分显著高于对照组（估计均值[EM] Z评分 = 0.452，p-FDR<0.001），在不同表型和年龄中保持一致，没有年龄依赖性变化的证据（β = 0.02 × 10?2，p = 0.957）。在横断面分析中，NChPV Z评分在疾病发作后1年已升高（EM Z评分 = 0.252，p-FDR<0.001），在疾病发作后5年内进一步增加（EM Z评分 = 0.463，p-FDR<0.001），随后趋于平稳。较高的Z评分与较高的T2超信号白质病变体积（β = 0.012 × 10?2，p < 0.001）和HLA遗传负荷（标准化β = 0.097，p = 0.038）相关，但与non-HLA PRSs无关（p ≥ 0.177）。讨论：研究人员提供了一个正常的ChP体积模型，表征了其在健康寿命中的轨迹，并在横断面分析中显示MS患者在各个年龄和疾病持续时间中早期且持续较高的ChP体积，这与炎症病变负荷和HLA介导的遗传风险相关。ChP可能代表MS中神经炎症和HLA相关免疫遗传背景的非侵入性生物标志物。

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性炎症、脱髓鞘和中枢神经系统（CNS）神经退行性疾病。近年来，CNS被认识到在特殊的脑边界界面进行活跃的免疫监视，其中脉络丛（Choroid Plexus, ChP）是血脑脊液屏障（Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier, BCSFB）的关键组成部分，也是外周免疫系统与CNS之间的重要界面。ChP在结构上由紧密连接的上皮细胞覆盖嵌入松散结缔间质中的 fenestrated capillaries 组成，功能上调节免疫细胞在血液和脑脊液之间的 trafficking，作为神经免疫门户并产生脑脊液，从而促进CNS稳态。在MS中，ChP积累免疫细胞，并可能作为先天性和适应性免疫细胞进入CNS的入口点。基于磁共振成像（MRI）的研究显示，自MS最早阶段起即可观察到ChP体积增大，提示ChP早期参与疾病发病机制。较高的ChP体积与更严重的结构性脑损伤相关，包括更高的T2高信号白质（WM）病变体积（LV）、全局和局部脑萎缩，以及与更高的复发率、更严重的残疾、认知障碍和疲劳相关的临床特征。近期证据表明，ChP体积随健康老龄化增加，并在几种神经系统疾病中也观察到。这种增大可能反映了年龄相关的形态学和组织微观结构变化，以及免疫驱动的上皮和间质重塑、血管改变和免疫细胞积累。然而，尽管这些过程代表了合理的生物学基础，但MRI检测到的ChP增大的组织病理学决定因素仍未完全明确，需要专门的组织病理学相关研究。鉴于ChP体积随年龄增加，建立寿命调整后的正常值对于区分与生理老化相关的变化与MS相关的变化至关重要。此外，由于ChP位于脑室系统内，其基于MRI的体积估计与脑萎缩和脑室扩张 strongly correlated，这在健康对照（HCs）和神经疾病患者中均一致显示。这种关联可能反映了共享的形态计量依赖性，而非直接因果关系。此外，脑室扩张可能增加ChP周围的自由脑脊液，从而改善其在MRI上的可视化和分割，并可能有助于体内测量的表观ChP增大。然而，ChP体积、年龄和脑体积测量之间的复杂相互依赖性尚未得到充分探索。从遗传角度看，MS易感性高度多基因化，主要由免疫相关位点驱动，其中主要组织相容性复合体（MHC）区域的贡献最强。特别是，人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）-DRB1*15:01等位基因代表了最稳健且 consistently replicated 的MS遗传风险因素，支持抗原呈递和适应性免疫激活在疾病发病机制中的核心作用。除HLA区域外，几种常见的小效应变异累加地贡献于MS风险，这种累积的遗传易感性可以使用多基因风险评分（Polygenic Risk Scores, PRSs）来总结，PRSs反映了不同统计阈值下的全基因组易感性富集。MS易感性PRSs与较早的疾病发作和较高的复发活动相关，但与长期残疾或神经退行性变无关。鉴于ChP在BCSFB的免疫学功能，继承的免疫风险可能与该脑-免疫界面处的结构变异性有关。因此，整合遗传和成像数据可以阐明免疫遗传负担是否贡献于ChP体积的个体间变异性。基于这一背景，研究人员开展了一项回顾性横断面研究，利用一个大型、单中心的HC队列（使用两种不同的3.0T（Tesla）MRI扫描仪获取数据），对成年寿命期间的正常ChP体积轨迹进行建模，同时调整关键的人口统计学特征、脑形态参数和扫描仪效应。使用该模型，研究人员随后为MS患者计算个体化的ChP体积Z评分，以量化基于年龄、性别和脑体积测量的预期正常值的偏差。随后使用这些Z评分来探索其与临床特征、结构性脑损伤的MRI指标以及免疫相关遗传负担的关联。考虑到ChP的免疫学功能和其在MS中早期的体积增大，研究人员测试了HLA和非HLA PRSs是否与ChP体积异常相关，从而深入了解MS中ChP体积个体间变异性的免疫遗传贡献。

研究人员开展了这项大型单中心回顾性横断面研究，旨在建立正常ChP体积模型并量化MS中的偏差。研究样本来源于意大利米兰IRCCS San Raffaele科学研究所神经成像研究单位的单中心数据库。研究对象包括461名健康对照（HCs）和727名MS患者（包括复发缓解型MS (RRMS)、继发进展型MS (SPMS) 和原发进展型MS (PPMS)），年龄范围为18-70岁。所有受试者在2005年7月至2024年10月期间接受了相同的MRI协议和神经评估。MRI采集使用两种3.0T扫描仪进行。结构MRI分析包括使用FSL-SIENAx和FSL-FIRST工具进行脑体积分割，以及在 lesion refilling 后对脑室进行分割。ChP分割采用基于人工智能的ASCHOPLEX工具箱进行全自动分割。基因分型基于International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) 建立的位点计算PRSs，包括非HLA PRSs和HLA遗传负荷（HLAGB）评分。统计分析使用调整了扫描仪的稳健回归模型来估计寿命轨迹，并使用Bootstrap方法计算置信区间。

研究结果分为几个主要部分：
**健康对照中的群体特征和体积关联**：在461名HCs中，归一化ChP体积与年龄正相关，与归一化脑体积、皮层体积、丘脑体积和尾状核体积负相关，与侧脑室体积正相关。在调整扫描仪的多变量模型中，归一化脑体积、对数变换的归一化侧脑室体积及其平方项与归一化ChP体积独立相关（R2 = 0.54）。年龄未在最终模型中保留，表明脑和脑室体积解释了ChP变异的大部分。
**健康成人寿命中的体积轨迹**：在HCs中，归一化脑体积和丘脑体积呈二次下降模式，分别在30岁和35岁左右开始显著下降。归一化侧脑室体积呈二次增加，从35岁左右开始显著增加。皮层和尾状核体积随年龄线性下降。相比之下，归一化ChP体积在35岁之前保持相对稳定，随后呈非线性增加，年增长率从35岁时的0.24%增加到后期几十年中的0.7%以上。
**MS患者中的群体、临床和脑体积特征**：与HCs相比，MS患者显示出显著更高的归一化T2高信号WM LV和侧脑室体积，以及显著更低的归一化脑、皮层、丘脑和尾状核体积。在所有MS表型中，MS患者的ChP体积显著增大（估计均值Z评分 = 0.452），且在不同表型间无显著异质性。
**MS患者中的关联分析**：MS患者的归一化ChP体积Z评分在整个成年年龄谱（18-70岁）中显著且均匀地高于预期，没有年龄依赖性的变化证据。在疾病发作后1年，Z评分已显著增加，并在随后的4年内保持较高水平，之后趋于平稳。较高的Z评分与较高的归一化T2高信号WM LV相关，表明ChP增大与炎症负担有关。
**ChP体积与免疫相关遗传评分的关联**：较高的HLAGB评分与较高的归一化ChP体积Z评分显著相关，而非HLA PRSs与ChP体积无显著关联。极端十分位分析进一步证实，最高HLAGB十分位的患者显示出显著更高的ChP体积Z评分。

在讨论部分，研究人员总结了正常ChP体积轨迹的定义，并展示了MS中早期的ChP增大，这与炎症病变负荷、HLA相关的遗传风险以及早期疾病持续时间和残疾相关。虽然血脑脊液屏障完整性未直接评估，但研究结果与ChP变化反映脑边界界面处炎症活动的观点一致。除了病理学见解外，ChP体积测量作为MS中免疫遗传负担和炎症过程的非侵入性影像学相关指标显示出前景。

研究结论部分翻译如下：总之，研究人员定义了HCs中的正常ChP体积轨迹，并显示MS中早期的ChP增大，这与炎症病变负荷、HLA相关的遗传风险以及早期疾病持续时间和残疾相关。虽然血脑脊液屏障完整性未直接评估，但我们的研究结果与ChP变化反映脑边界界面处炎症活动的观点一致。除了病理学见解外，ChP体积测量作为MS中免疫遗传负担和炎症过程的非侵入性影像学相关指标显示出前景。需要在大型、独立且理想情况下是多中心队列中进行纵向研究，以确认ChP体积测量作为疾病修饰治疗（DMT）疗效和CNS特异性抗炎机制的药效学读数的敏感性，确立其在MS和其他神经炎症条件中的临床相关性，并整合对屏障敏感的MRI和脑脊液生物标志物，以测试ChP增大是否反映了体内可测量的血脑脊液屏障功能障碍。