《Neurology Genetics》：HSD17B4-Related Disorder: Defining the Phenotype in Adult-Onset Patients
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目的：HSD17B4的双等位基因变异导致D-双功能蛋白（DBP）缺陷，这是一种过氧化物酶体脂肪酸β-氧化障碍，最初被认为与新生儿表型和早期致死相关。近年来，随着基因分析技术的进步，该病的临床谱系已扩展至包括一种缓慢进展的成人发病性共济失调综合征及其他附加特征。
目的：HSD17B4的双等位基因变异导致D-双功能蛋白（DBP）缺陷，这是一种过氧化物酶体脂肪酸β-氧化障碍，最初被认为与新生儿表型和早期致死相关。近年来，随着基因分析技术的进步，该病的临床谱系已扩展至包括一种缓慢进展的成人发病性共济失调综合征及其他附加特征。本研究旨在描述5例新增成人患者，并强调其特征性表型。方法：5例受累个体（4例来自一个家庭，1例来自第二个家庭）于三级神经遗传学转诊中心接受检查。核心临床表现包括缓慢进展的小脑性共济失调，伴有感觉神经性听力损失的亚临床证据及导致患病女性早发性卵巢功能不全的高促性腺激素性性腺功能减退症。基因检测采用针对遗传性共济失调相关基因的定制靶向测序组合进行。致病变异经桑格测序确认并在家族内共分离。过氧化物酶体检测采用血液标本完成。结果：在A家系中，近亲父母所生的受累兄弟姐妹携带一个新的HSD17B4纯合变异c.557A>T（p.Asn186Ile）；而在另一家系的先证者中，鉴定出两个新的复合杂合变异c.652G>T（p.Val218Leu）和c.2116C>T（p.Gln706*）。过氧化物酶体谱均正常。讨论：本病例系列扩展了DBP缺陷的表型-基因型谱，并提供了长期随访数据。虽然目前尚无疾病修正疗法，但该诊断对于遗传咨询具有重要意义，特别是对于患病女性的生育规划。
论文解读
研究背景
D-双功能蛋白（DBP）由HSD17B4基因编码，是一种过氧化物酶体酶，包含三个结构域：3-羟基酰基辅酶A脱氢酶、2-烯酰辅酶A水合酶和固醇载体蛋白2样结构域。它催化极长链脂肪酸（VLCFA）和其他底物β-氧化的关键步骤。HSD17B4的双等位基因变异会导致DBP缺陷，其临床表现和发病年龄差异很大，根据酶活性可分为四种亚型：I型（水合酶/脱氢酶缺乏症）、II型（水合酶缺乏症）、III型（脱氢酶缺乏症）和IV型（具有残留酶活性的较轻形式）。
在婴儿期，该病以肌张力减退、癫痫、畸形特征和早期死亡为特征。然而，近期已有青少年或成人发病的患者被报道，表现为缓慢进展的小脑性共济失调、脱髓鞘性周围神经病变、听力和视力丧失以及高促性腺激素性性腺功能减退症。尽管如此，成人发病形式的临床谱尚未完全明确，且由于生化筛查常呈阴性，诊断极具挑战性。为了进一步阐明这一罕见疾病的成人发病表型，研究人员对两例无关家庭的5名患者进行了深入研究。该研究发表于《Neurology Genetics》。
关键技术方法
研究人员采用了多层次的实验技术。首先，对来自两个无关家庭的5名患者进行标准化的临床评分系统和详细的神经系统检查。其次，利用针对遗传性共济失调相关基因的定制靶向测序组合进行初步筛选，随后通过桑格测序验证候选变异并进行家系共分离分析。此外，还进行了广泛的生化筛查，包括血液标本的过氧化物酶体功能检测，以及脑部MRI、EMG（肌电图）和神经心理学测试等辅助检查，以排除其他可能病因并全面评估疾病表型。
研究结果
家族A
家族A中的受累兄弟姐妹出生于近亲父母。先证者（A-II-6）在五十多岁时开始出现步态不稳，随后出现言语障碍和记忆力问题。她有一名姐姐患有原发性卵巢功能不全（POI）。神经系统检查显示轻度共济失调步态、过度眼跳等。SARA（共济失调等级评定量表）评分在5年内从8分增加到9分。脑部MRI显示大脑和小脑萎缩。该家族的所有受累成员均携带一个新的纯合错义变异c.557A>T（p.Asn186Ile）。
家族B
家族B中的先证者（B-II-2）有青春期延迟史，十几岁后期开始出现缓慢进展的步态不稳。神经系统检查显示共济失调步态、构音障碍等。SARA评分在4年内从12.5分增加到13.5分。激素分析表明存在高促性腺激素性性腺功能减退症。脑部MRI显示弥漫性脑萎缩。该患者携带两个新的复合杂合变异：位于固醇载体蛋白2样结构域的无义变异c.2116C>T（p.Gln706*），以及位于脱氢酶结构域的错义变异c.652G>T（p.Val218Leu）。
遗传和结构分析
在家族A中，p.Asn186Ile变异被预测具有破坏性，并被归类为意义未明变异（VUS）。在家族B中，p.Gln706*变异被归类为致病性，而p.Val218Leu变异被归类为可能致病性。结构分析表明，这些变异可能诱导NAD+结合位点附近的局部张力，从而影响酶活性；其中无义变异还可能破坏过氧化物酶体靶向信号，损害蛋白质的正确定位。
讨论与结论
本文讨论部分指出，青少年和成人发病的表型被归类为IV型DBP缺陷，主要表现为小脑综合征，并伴有周围神经病变、听力损失、高促性腺激素性性腺功能减退症和震颤。与新生儿病例相比，成人发病患者的病情进展缓慢，且均未失去行走能力。值得注意的是，听力损失在临床上往往不明显，仅能通过听力测定检测到。
在生殖健康方面，所有患病女性均表现出POI，但其中一人成功怀孕生子；男性患者的生育能力则表现不一。此外，虽然以往报道认为成人认知功能正常，但本研究的先证者表现出与小脑认知情感综合征（CCAS）一致的缺陷。
尽管在成人发病患者中，EMG通常无明显异常，但家族B的先证者表现出了通常在较早发病病例中才报告的脱髓鞘性感觉运动神经病。同时，成人患者的过氧化物酶体谱通常为正常，这使得生化诊断变得困难。
研究人员强调，为了避免混淆，建议使用基于基因的术语“HSD17B4相关障碍”来替代以往的命名。本研究通过反向表型分析（即基于基因优先的方法指导诊断）证实了HSD17B4变异在迟发性隐性小脑性共济失调中的致病性。由于传统的生化筛查在成人发病病例中往往不可靠，未来的研究应探索代谢组学和脂质组学，以实现更准确的生物标志物识别。
