纹状体高回声作为X连锁肌张力障碍-帕金森病(XDP)前驱期经颅超声成像标志物

《npj Parkinson's Disease》：Striatal hyperechogenicity as an ultrasound imaging marker for prodromal X-linked dystonia-parkinsonism

　　

X连锁肌张力障碍-帕金森病（X-linked dystonia-parkinsonism，XDP）是一种以纹状体病理性改变为特征的神经退行性疾病。研究人员对138名受试者（61例XDP患者、19名非患病携带者〈non-manifesting carriers，NMC〉及58名健康对照〈healthy controls，HC〉）行经颅超声（transcranial sonography，TCS）检查，测定豆状核（lentiform nucleus，LN）高回声（LN+）、黑质（substantia nigra，SN）面积及侧脑室与第三脑室宽度；将LN+与结构T1成像测得的LN体积进行关联分析，并检测致病性SVA（short interspersed element–variable number of tandem repeats–Alu）反转录转座子插入序列中六核苷酸重复数作为潜在修饰因子。结果显示，XDP患者（81%）与NMC（47%）中LN+检出率均高于HC（20%）；NMC及XDP中LN+阳性者的估计发病年龄（estimated age at onset，eAAO）更轻且六核苷酸重复数更高；各组间SN面积及侧脑室宽度无差异，XDP组第三脑室增宽且与受检年龄及病程相关；MRI示HC的LN体积大于NMC与XDP，但LN+与LN?组间体积无差异。研究表明，LN+不仅多见于XDP患者，也可于症状出现前数年在NMC中被检出，尤见于携带高遗传负荷修饰因子的个体，TCS有望用于从NMC中识别更接近临床转化的高危人群。

论文解读：纹状体高回声作为X连锁肌张力障碍-帕金森病前驱期的经颅超声成像标志物

《npj Parkinson's Disease》发表的此项研究围绕X连锁肌张力障碍-帕金森病（X-linked dystonia-parkinsonism，XDP）展开。XDP是由TAF1基因内含子32中SVA（short interspersed element–variable number of tandem repeats–Alu）反转录转座子插入引起的X连锁隐性神经退行性疾病，主要累及菲律宾裔男性，典型表现为局灶性肌张力障碍迅速泛化及晚期出现帕金森综合征，病理核心为纹状体（striatum，即尾状核加壳核，壳核与苍白球共同组成豆状核lentiform nucleus，LN）选择性神经变性。已有研究显示非患病携带者（non-manifesting carriers，NMC）在运动症状出现前即存在眼动异常、亚临床运动改变及基底节轻度萎缩，提示前驱期已启动神经变性；而帕金森病（Parkinson's disease，PD）中黑质（substantia nigra，SN）高回声已被证实是前驱标志，但XDP缺乏成熟的前驱期影像标志物。既往小规模经颅超声（transcranial sonography，TCS）研究发现XDP患者多见LN高回声（LN+），但未明确其与遗传修饰因子关系及在NMC中的预测价值，因此研究人员扩大样本量并整合基因型、临床评分与结构磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）进一步验证。

主要技术方法与受试队列

研究人员纳入138名菲律宾裔男性受试者：61例经遗传学确诊的XDP患者、19名携带TAF1 SVA插入但无临床症状的NMC、58名无突变的健康对照（healthy controls，HC）。所有受试者接受统一运动障碍专科临床评估（MDS-UPDRS III、Burke–Fahn–Marsden Dystonia Rating Scale〈BFMDRS〉及XDP-Movement Disorder Society of the Philippines Rating Scale〈XDP-MDSP RS〉），采集发病年龄并计算病程（disease duration，DD）；对所有受试者行SVA插入检测及CCCTCT_n六核苷酸重复数与3个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）遗传修饰因子分型；由同一名检查者使用1–4 MHz扇形成像探头行TCS，定性判定双侧LN回声是否高于周围白质（任一侧符合则判为LN+），测量SN最大回声面积（SN+_max）及第三脑室、侧脑室体部宽度；部分受试者（n=76）行高分辨率T₁加权结构MRI，采用FreeSurfer自动分割并计算颅内体积校正后的LN（壳核＋苍白球）体积；统计学比较组间LN+频率、脑室参数、LN体积，并以Logistic回归分析LN+与年龄、遗传修饰因子及估计发病年龄（estimated age at onset，eAAO＝基于四遗传修饰因子推算值）、估计病程（estimated disease duration，eDD＝受检年龄－eAAO）的关系。

研究结果

Demographic and clinical observations

三组间受检年龄（age at examination，AAE）XDP组高于NMC与HC，NMC与HC无差异；XDP与NMC组eAAO相近；NMC与HC各临床运动评分无差异，证实NMC无显性运动表型；XDP患者三项临床评分均与AAE及校正后DD正相关。

Transcranial sonography—Hyperechogenicity of the lentiform nucleus

LN+发生率XDP组81.1%、NMC组47.1%、HC组20.4%，组间差异显著（χ2检验p＜0.001）；以HC为参照，XDP患LN+比值比（odds ratio，OR）＝15.30，NMC OR＝3.45，NMC低于XDP（OR＝0.23）；AAE非LN+显著预测因子（p＝0.557）。合并NMC与XDP中LN+阳性者较LN?阴性者eAAO更低（37.3±7.1 vs 40.8±6.8，p＝0.003）、CCCTCT_n重复数更高（43.8±4.8 vs 42.4±3.8，p＝0.040）、eDD更长（p＝0.003）；MRI所得LN体积组间有差异（p＝0.012），HC＞NMC≈XDP，但LN+与LN?间LN体积无差异。

Transcranial sonography—Hyperechogenicity of the substantia nigra

SN+_max均值三组无统计学差异（HC 0.11±0.04 cm2、NMC 0.13±0.05 cm2、XDP 0.14±0.06 cm2，p＝0.195）；但按SN+_max≥0.2 cm2（可疑致病）及＞0.24 cm2（致病）分层，XDP组病理SN+比例高于HC（p＝0.037），NMC居中呈介于两组间的趋势（p＝0.069）；XDP组内SN+大小与DD及临床评分无关。

Transcranial sonography—Measurements of the ventricular system

侧脑室宽度三组无差异（XDP 17.1±1.9 mm、NMC 16.7±1.7 mm、HC 16.7±2.0 mm，p＝0.399），且与AAE正相关；第三脑室宽度XDP组（4.94±1.16 mm）大于HC（2.69±1.27 mm，p＜0.001）及NMC（3.69±2.70 mm，p＝0.001），HC与NMC差异未达显著性（p＝0.063），第三脑室宽度与AAE及校正后DD均正相关。

Transcranial sonography—Longitudinal analysis

11名受试者（4 XDP、2 NMC、5 HC）间隔约5年复查，无NMC在此期间转为XDP；第三脑室增宽幅度XDP＞NMC＞HC；LN+状态在复查期间保持稳定；LN+的NMC其XDP-MDSP RS增幅大于LN?的NMC。

讨论与结论

研究人员指出，豆状核高回声（LN+）在健康菲律宾人群中本底发生率为20%，高于多数欧洲报道但仍处于文献范围；XDP患者与部分NMC中LN+显著升高，且LN+与更重的遗传负荷（更高CCCTCT_n重复数、不利修饰SNP）及更早eAAO相关联，提示LN+反映XDP相关纹状体病理而非单纯老化。XDP核心病理为纹状体铁沉积与神经变性，可能为TCS上LN+的病理基础，这与MRI示NMC及XDP纹状体体积缩小相符，但LN+与MRI体积无直接线性相关，符合TCS检测微观成分改变的特性。SN高回声在典型PD中为前驱标志，但XDP中只有部分以帕金森综合征为主者呈SN+，本研究大样本也仅见少数XDP达PD诊断 cutoff，支持XDP主要靶器官为纹状体而非SN。第三脑室进行性增宽印证皮质下（尤其是丘脑旁）结构随病程萎缩。局限性包扩横断面为主、纵向NMC转归例数不足、多中心MRI场强不一，未来需更大样本纵向随访明确LN+预测临床转换的价值。

综上，LN+不仅常见于XDP患者，还可在症状出现前数年的NMC中被检出，尤见于携带高遗传修饰负荷者；TCS作为一种无创床旁工具，可协助从NMC中甄别更接近疾病临床转化的高危个体，为XDP早期干预试验提供分层依据。