非编码结构变异会干扰早期神经发育过程中FOXG1的转录调控

《Nature Communications》：Non-coding structural variants disrupt FOXG1 transcriptional regulation in early neurodevelopment

　　

摘要

FOXG1转录因子是胚胎大脑发育的关键调控因子。致病性的FOXG1变异会导致FOXG1综合征。尽管在38名具有相似症状的个体中发现了FOXG1基因非编码区下游的结构变异，但其调控机制仍不清楚。在这里，我们发现了两名具有FOXG1综合征特征的个体中的非编码结构变异，从而确定了一个约124 kb的受影响共同调控区域。通过表观基因组分析和体内增强子检测，我们对该共同调控区域及其更广泛的FOXG1转录激活域（TAD）内的调控元件进行了表征和验证。我们观察到先前已验证的前脑增强子被强烈激活，并发现了一个在前脑神经前体细胞分化过程中被强烈激活的增强子簇和特异性前体细胞增强子区域，而FOXG1在此过程中起着重要的调控作用。这些元件的扰动会导致前脑神经前体细胞中FOXG1转录水平不同程度地降低以及这些细胞内细胞群体的变化；而去除TAD边界则会导致邻近的PRKD1基因表达异常。我们的发现揭示了神经发育过程中对FOXG1正确转录至关重要的增强子和结构元件，从而有助于更好地解释该区域的变异情况。