靶向下丘脑SIK3以促进小鼠体重减轻并改善血糖控制

《Nature Communications》：Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice

　　

摘要

盐诱导激酶3（SIK3）已被证实是调节外周代谢的关键因子，然而其在调控体重和能量代谢方面的细胞和分子机制，尤其是在下丘脑神经元中的作用，仍不明确且尚未得到充分研究。本研究发现，肥胖小鼠的下丘脑中SIK3的表达水平升高。特异性抑制促进食欲的NPY神经元中的SIK3可减少食物摄入、增加能量消耗，并促进白色脂肪组织的棕色化，从而提高小鼠对高脂饮食引起的肥胖的抵抗力。使用抑制剂GLPG3970对饮食诱导的肥胖小鼠进行SIK3的化学抑制后，其体重和体脂显著下降，这主要归因于能量摄入的减少，同时代谢健康状况也得到了显著改善。这些效应与中枢神经系统中的瘦素和胰岛素信号通路增强有关，以及关键转录代谢调节因子CRTC1和HDAC5的去磷酸化和核转位有关。这些发现揭示了一条先前未被发现的由SIK3介导的通路，该通路有助于维持正能量平衡，提示抑制SIK3可能具有治疗肥胖和代谢性疾病的治疗潜力。