持续性哮喘针灸治疗：一项伴神经影像学评估的随机假针刺对照试验方案

《Journal of Asthma and Allergy》：Acupuncture for Persistent Asthma: Protocol for a Randomized, Sham-Controlled Trial with Neuroimaging

　　

摘要：尽管针灸在哮喘治疗中显示出一定潜力，但其临床应用受限于高质量证据不足及对神经生理机制认识不完整。本研究旨在评估针灸对持续性哮喘患者的疗效与安全性，并进一步探讨其中枢机制。本研究为一项随机、假针刺对照神经影像学试验，将纳入72例轻至中度持续性哮喘患者，按1:1比例随机分配至真针刺组或假针刺组。干预方案为4周内共12次治疗。主要结局指标为基线至第4周哮喘控制测试（Asthma Control Test, ACT）评分的变化。次要结局包括哮喘生活质量问卷（Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ）、焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale, SDS）、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分，以及第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second, FEV1）和呼出气一氧化氮分数（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）水平。治疗前后将通过磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）评估大脑变化。统计分析将遵循意向性治疗（intention-to-treat, ITT）原则，采用协方差分析（analysis of covariance, ANCOVA）和线性混合效应模型（linear mixed-effects models），并进行相关性与中介分析以探讨临床改善与神经影像学数据的关系，从而探索针灸潜在神经生物学机制。本随机对照试验旨在评估针灸对持续性哮喘患者的临床疗效及中枢神经机制，预期结果为针灸的治疗作用提供循证支持，并通过阐明相关神经调节机制，促进针灸在哮喘管理中更基于机制、更优化的应用。

论文解读：针灸干预持续性哮喘的随机假对照神经影像学临床试验方案

该研究由Yangke Mao、Pan Zhang、Zilei Tian等研究人员撰写，拟发表于《Journal of Asthma and Allergy》。

一、研究背景与立题依据

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，全球约影响3亿人，尽管吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）联合长效β₂受体激动剂（long-acting β₂-agonist, LABA）为标准治疗，仍有约40%患者控制不佳，且长期用药存在不良反应及未满足的临床需求。针灸作为中医特色疗法在过敏性鼻炎及慢阻肺中显示获益，既往哮喘针灸研究存在样本量小、方案异质、缺乏客观生理指标及机制探讨等局限。传统观念认为哮喘是外周气道疾病，但新近"肺-脑轴（lung–brain axis）"理论指出中枢神经系统结构功能改变与哮喘严重程度及气道炎症相关，自主神经调节（特别是迷走神经通路）参与支气管平滑肌张力与气道感觉调控。已有神经影像学证据表明针灸可调节与呼吸感知、自主神经及情绪处理相关的脑区活动及功能连接（functional connectivity, FC），但针灸诱导的脑改变是否与哮喘控制改善相关联尚未明确。因此，研究人员设计此项随机假针刺对照伴神经影像学试验，拟验证针灸作为常规药物的辅助干预能否改善轻中度持续性哮喘患者的哮喘控制，并探索其通过肺-脑轴产生中枢调节作用的神经机制。

二、关键技术方法概述

研究人员在成都中医药大学附属医院开展单中心、随机、假针刺对照、受试者单盲（评估者与统计分析者亦盲）的临床试验，注册于国际传统医学临床试验注册平台（ITMCTR2025000737）。计划招募72例符合全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma, GINA）2024标准的18–65岁右利手轻至中度持续性哮喘患者，排除其他严重呼吸道疾病、妊娠、MRI禁忌及近30天接受过针灸者，按1:1随机分入真针刺组与假针刺组。两组均选双侧太渊（LU9）、列缺（LU7）、尺泽（LU5）；真针刺组使用一次性无菌毫针（0.25×25 mm/0.25×40 mm）行提插捻转手法诱发得气（deqi）并留针30 min（每10 min行针一次），假针刺组使用非穿透钝头模拟针贴附同点位皮肤但不刺入且无得气操作，每周3次共4周（12次），期间维持原有基础药物治疗不变。主要结局为基线至治疗后（第4周）哮喘控制测试（ACT）评分变化；次要结局含AQLQ、SAS、SDS、PSQI、MoCA量表及FEV₁、FeNO，并于基线与治疗后行3.0 T磁共振成像采集高分辨率T₁加权像与静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）数据。样本量基于ACT最小临床重要差值（minimal clinically important difference, MCID）为3分、合并标准差4分、α=0.05、效力80%及20%脱落率计算而得。统计将采用ITT原则、ANCOVA及线性混合效应模型进行组间与重复测量比较，rs-fMRI数据经fMRIPrep预处理后进行低频振荡振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）、种子点功能连接、大规模脑网络及动态连接分析，并将脑影像改变与临床改善做Pearson相关分析。

三、研究结果（方案预设）

• •
  研究设计（Study Design）：采用2周筛选导入期、4周干预期、8周随访期的三阶段设计，入组、干预与评价时点详见试验流程，经伦理委员会审批（No.2024KL-188），所有参与者签署书面知情同意书。
• •
  研究对象（Participants / Inclusion Criteria / Exclusion Criteria）：纳入年龄18–65岁、GINA 2024诊断的轻中度持续性哮喘（可变呼吸道症状+可逆性气流受限：支扩剂后FEV₁升高>12%且>200 mL）、右利手、近30天未接受针灸且签署知情同意者；排除支气管扩张/结核/肺脓肿/限制性肺病、活动性恶性肿瘤或严重全身病、单纯职业性或过敏原特异性哮喘、妊娠哺乳或半年内计划妊娠、针灸禁忌（局部皮肤感染/出血倾向）及MRI禁忌（铁磁性植入物/起搏器等）。
• •
  随机化、分配隐藏与盲法（Randomization, Allocation Concealment, and Blinding）：由独立统计师用PASS 15.0生成1:1随机序列，采用序贯编号不透光密封信封隐藏分配，入组后揭盲；操作者非盲，受试者、结局评估者与数据分析者施盲，分室治疗防交流，治疗结束后请受试者猜测分组以检验盲法成功性。
• •
  干预措施（Interventions / Acupuncture Intervention / Sham Acupuncture Intervention）：两组继续原维持用药（ICS/LABA及按需短效β₂受体激动剂沙丁胺醇），记录并稳定用药。真针刺于LU9（进针5–10 mm）、LU7（5–10 mm）、LU5（20–30 mm）施双向捻转（90°–180°）结合提插（幅3–5 mm，频60–90次/分）引发酸麻胀重得气感，留针30 min每10 min重复手法；假针刺采用同外观钝头非穿透针按压相同穴位皮肤无穿刺无得气，其余流程同真针刺组。
• •
  结局指标（Outcome Measures / Primary Outcome / Secondary Outcomes）：主要结局为第4周与基线ACT评分差值；次要结局含AQLQ（生活质量）、FEV₁（肺功能客观指标）、FeNO（2型气道炎症标志物）、MoCA（认知）、PSQI（睡眠）、SAS与SDS（焦虑抑郁），以及第8周、第12周ACT变化以评价疗效持续情况；MRI扫描与肺功能检测仅于基线及治疗结束进行。
• •
  MRI数据采集（MRI Data Acquisition）：使用3.0 T Siemens扫描仪，采集三维T₁加权像（TR/TE=1900 ms/2.26 ms，体素1×1×1 mm³，FOV=256×256 mm²）及rs-fMRI（TR/TE=2000 ms/30 ms，体素3.75×3.75×5 mm³，翻转角90°，层厚5 mm，240 volumes，FOV=240×240 mm²），扫描前禁咖啡因烟酒并保证睡眠，静息闭眼不动。
• •
  安全性评价（Safety Assessment）：记录所有不良事件（adverse events, AEs）发生时间、持续、严重程度及处置，重点关注皮下血肿、局部感染、疼痛等，判定与研究干预相关性，严重不良事件（serious adverse events, SAEs）及时向伦理委员会上报。
• •
  样本量（Sample Size）：设定ACT组间差3分（MCID）、合并标准差4分、α=0.05、把握度80%需每组约29例，fMRI探索性中等偏大效应量亦支持每组约29例，考虑20%脱落率最终拟招募72例（每组36例）。
• •
  统计分析（Statistical Analysis / MRI Data Analysis）：临床数据以均数±标准差或中位数（四分位距）描述，组间比较用独立t检验或Mann–Whitney U检验，分类变量用χ²或Fisher精确检验；主要结局用ANCOVA（组别为固定因子，基线ACT为协变量），重复测量用含组别、时间及其交互作用与随机截距的线性混合效应模型，缺失数据采用多重填补假设随机缺失（missing at random, MAR）；fMRI数据经fMRIPrep 1.5.3预处理后计算ALFF、种子点FC、大规模功能脑网络及动态连接，并做脑改变与临床改善的Pearson相关分析，必要时将头动参数及基线特征纳入敏感性分析。

四、讨论与结论翻译

研究人员指出，哮喘仍是重大公共卫生问题，相当比例患者无法达良好控制且长期药物使用影响依从性，有必要探索补充替代疗法。本试验通过严谨RCT设计结合主客观指标及rs-fMRI，较既往仅依赖主观报告的研究更具科学性；创新点在于预设MCID确保临床意义、多维度（PROMs＋FEV₁＋FeNO）评价疗效、引入神经影像学探索肺-脑轴中枢机制。研究局限性为4周干预期与8周随访仅能提供短期与初步持久性信息，某些神经适应可能需更长显现，且非穿透假针刺并非完全惰性可能存在感官与情境效应。

研究结论（Discussion末段翻译）：

综上所述，这项随机、假对照、单盲神经影像学试验旨在评估针灸作为辅助干预对持续性哮喘患者的疗效与安全性，并探索其与肺-脑轴相关的潜在中枢机制。若试验证实具临床意义的改善及可接受的安全性，结果可支持筛选适宜人群将针灸整合入哮喘管理，并为以肺-脑轴为靶点的呼吸病学干预提供机理依据；识别特定神经影像学生物标志物还可推动精准医学以甄别最可能受益患者。上述推论尚待试验结果证实，并需在更大样本多中心长随访研究中确认。