单试次评估伽马频率脑振荡及其经颅交流电刺激(tACS)调制

《Brain Stimulation》：Single-trial assessment of gamma-frequency brain oscillations and their modulation using transcranial alternating current stimulation (tACS)

　　

引言
伽马波段振荡（30–200 Hz）支持认知功能，如记忆、感知和决策，这些功能在包括精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经精神疾病中常受损。这些疾病表现出独特的伽马异常，是经颅交流电刺激（tACS）的有前景靶点。然而，由于非侵入性记录的低信噪比（SNR）和刺激相关伪影，长期以来一直认为不可能对持续伽马活动进行相位特异性调整刺激。量子传感的最新进展提供了改进的SNR，使得伽马振荡的锁相调制成为可能。
方法
研究人员测试了是否可以在单试次水平评估伽马频率脑振荡，并通过振幅调制tACS（AM-tACS）以相位特异性方式对其进行调制。使用16个光泵磁力计（OPM），在19名参与者中记录了40 Hz听觉稳态响应（ASSR），同时在颞叶上施加AM-tACS，相对于ASSR随机分配相位延迟。参与者判断听觉刺激的响度，而枕叶刺激作为对照条件。研究人员假设AM-tACS仅在靶向颞叶时才会改变ASSR潜伏期（一种皮质同步性测量）和响度感知。
结果与结论
AM-tACS在颞叶刺激期间以相位依赖方式调制了ASSR潜伏期（p < 0.05）和响度感知（p < 0.05），但在枕叶刺激期间没有。生理和行为效应在参与者之间在调制强度上相关（r = 0.613, p < 0.01），而探索性事后分析表明它们在调制相位上也相关（V = 5.38, p < 0.05）。这些发现确立了单试次评估和相位特异性调制伽马振荡的可行性，推动了用于神经精神疾病的适应性闭环tACS方法的发展。

论文解读文章

**研究背景与问题**
伽马波段振荡（30–200 Hz）在认知功能（如记忆、感知和决策）中起关键作用，其异常与精神分裂症、阿尔茨海默病及帕金森病等多种神经精神疾病密切相关。经颅交流电刺激（tACS）作为一种非侵入性神经调控技术，可调节脑振荡，但其效果高度依赖于刺激时的脑状态。既往研究表明，tACS对靶向振荡的增强或抑制取决于其与持续活动的相位延迟。为实现定向调节，需实时相位调谐tACS，但该方法在伽马波段的推广面临两大障碍：非侵入性记录中伽马信号信噪比（SNR）低，且刺激伪影严重干扰单试次分析。为解决上述问题，研究人员引入光泵磁力计（OPM）——一种新型量子传感技术，能在接近室温下进行脑磁图（MEG）记录，灵敏度相比传统超导量子干涉仪（SQUID）提高3–5倍，从而为单试次伽马振荡的评估与调制提供了技术基础。

**研究内容与意义**
本研究旨在验证能否在单试次水平评估伽马频率脑振荡，并通过振幅调制tACS（AM-tACS）对其实现相位特异性调制。研究在德国柏林理工物理技术研究院（PTB）的磁屏蔽室内完成，招募了21名健康成年人（最终纳入17名有效数据），通过16个OPM传感器记录40 Hz听觉稳态响应（ASSR），同时在颞叶（实验条件）或枕叶（对照条件）施加连续AM-tACS。研究人员假设AM-tACS通过夹带机制改变ASSR潜伏期（即相对于听觉刺激的相位），进而影响听觉响度感知。研究发表于《Brain Stimulation》，其核心意义在于：首次实现单试次伽马振荡的在线评估与相位特异性调制，为闭环tACS（CLAM-tACS）在神经精神疾病中的应用奠定基础。

**关键技术方法**
研究人员采用16个FieldLine V2 OPM传感器（FieldLine Inc.），以3×5阵列覆盖左听觉皮层区域（传感器间距13–15 mm），数据采样率1 kHz。AM-tACS由Digitimer DS5生成，±10 mA电流，8 kHz载波调制40 Hz，经圆形橡胶电极（直径34 mm）施加，实验条件置于F3与P7（国际10–20系统），对照条件置于O1与O2。离线处理中，利用空间频谱分解（SSD）从无刺激伪影的第一轮数据中提取ASSR空间模式，再通过线性约束最小方差（LCMV）波束成形重建有刺激伪影的第二轮ASSR信号。参与者来源：Charité – 柏林大学医学院伦理委员会批准（EA1/077/18），所有参与者签署知情同意书。

**研究结果**
- **单试次伽马波段ASSR**
通过源重建，研究人员成功在单试次水平检测到40 Hz ASSR。在无AM-tACS时，传感器空间数据呈现显著单峰潜伏期分布（相锁定强度Z = 39.24 ± 28.22, p_fisher < 0.01）；但在AM-tACS时，因刺激伪影导致相锁定丧失（Z = 1.20 ± 0.67, p_fisher = 0.19），两组间差异显著（t(16) = -5.40, p < 0.001）。经LCMV波束成形源重建后，AM-tACS存在时相锁定恢复（Z = 62.21 ± 41.30, p_fisher < 0.01），且与无刺激条件无显著差异（t(16) = 2.06, p = 0.06），证明成功剥离伪影。

- **ASSR潜伏期与响度感知的调制**
研究人员分析了AM-tACS与ASSR之间的相位延迟，发现实验条件下，ASSR潜伏期（p_fisher = 0.027）和响度感知（p_fisher = 0.024）均被AM-tACS相位依赖性调制，且效应具统计学显著性；对照条件则无显著调制（潜伏期p_fisher = 0.287，响度p_fisher = 0.485）。进一步分析显示，调制仅特异于AM-tACS–ASSR相位延迟，而非AM-tACS与听觉刺激的固定相位差。在实验条件下，调制深度在潜伏期与响度感知之间呈显著正相关（Pearson’s r = 0.613, p < 0.01）。探索性事后V检验提示，最优调制相位之间呈反向关系（围绕180°聚集，V = 5.38, p < 0.05），即当ASSR潜伏期增强时，响度感知受抑制，反之亦然。

- **ASSR振幅的调制**
研究人员未发现AM-tACS相位依赖性调制ASSR振幅的显著证据（实验条件p_fisher = 0.434，对照条件p_fisher = 0.394），且振幅调制深度与响度感知间无显著相关（实验条件r = 0.157, p = 0.547；对照条件r = -0.282, p = 0.274）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究利用OPM实现了单试次伽马振荡的评估与AM-tACS调制，突破了伽马波段因低SNR和肌电伪影而难以分析的限制。相位依赖性调制ASSR潜伏期与响度感知的结果表明，刺激与内在振荡之间的相位关系是驱动行为效应的关键机制，且这种因果链接与先前关于潜伏期与刺激强度呈反向关系的报告一致。由于样本量较小（N = 17），未来需进一步验证。研究为实时相位调谐的闭环tACS（CLAM-tACS）在健康人群及伽马活动异常患者（如精神分裂症、阿尔茨海默病）中的应用铺平了道路，但尚未验证对非诱发（内源性）伽马振荡的可行性，需结合更精确的头部前向模型和传感器设计。

**结论部分翻译**：
本研究显示，靶向AM-tACS的伽马频率脑振荡可在单试次水平进行评估。内在振荡与AM-tACS之间的相位差塑造了生理和行为效应，支持实时相位调谐CLAM-tACS的发展。研究结果为在健康个体及伽马活动改变患者中应用CLAM-tACS奠定了基础。