软性角膜接触镜配戴时长及基质神经介质谱与SMILE术后恢复的关系：一项前瞻性队列研究

《Contact Lens and Anterior Eye》：Associations of soft contact lens wear duration and stromal neuromediator profiles with recovery after SMILE: A prospective cohort study

　　

背景：探讨术前软性角膜接触镜（soft contact lens, SCL）配戴时长及小切口微透镜取出术（small incision lenticule extraction, SMILE）获取的角膜基质微透镜中神经介质谱与SMILE术后恢复的关系。方法：研究人员开展一项前瞻性观察性队列研究，纳入90例接受SMILE手术的近视患者，按SCL配戴时长分层为长期配戴组（＞10年，n＝25）、短期配戴组（≤10年，n＝35）及非配戴组（n＝30）。SMILE术中获取角膜基质微透镜，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）、P物质（substance P, SP）、中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor, MANF）及胰岛素样生长因子结合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1, IGFBP-1），浓度按组织重量归一化。术前及术后1、3、6个月检测角膜高阶像差（higher-order aberrations, HOA）、角膜神经纤维参数、泪膜破裂时间（tear film breakup time, BUT）、角膜荧光素染色（corneal fluorescein staining, CFS）、眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index, OSDI）、视觉质量问卷（Quality of Vision, QoV）评分及对比敏感度（contrast sensitivity, CS）。采用多元线性回归分析SCL配戴时长及基质神经介质水平与SMILE术后临床指标变化量的关联。结果：长期SCL配戴者NGF、CGRP、SP及MANF水平高于非配戴者；其术前角膜HOA、OSDI及QoV评分更高，BUT更短，CS更低，角膜神经纤维密度更低。SMILE术后所有组别HOA升高、神经纤维参数下降、OSDI及QoV升高、BUT缩短；非配戴者在球差、神经纤维密度、OSDI/QoV及BUT方面恢复更好。SCL配戴时长与术后HOA、OSDI及CS变化量显著相关；基质神经介质水平与HOA、角膜神经纤维密度、OSDI及CS变化量相关。结论：术前SCL配戴时长及SMILE微透镜测得的角膜基质神经介质谱与SMILE术后恢复相关，长期SCL配戴者较非配戴者术后恢复欠佳。

论文解读——《Contact Lens and Anterior Eye》发表

小切口微透镜取出术（small incision lenticule extraction, SMILE）因微创、恢复快被广泛应用，但手术必然切断角膜神经并干扰眼表，早期可出现 transient dry eye、角膜知觉下降及视觉质量波动。SMILE术后视觉质量恢复与角膜神经再生及眼表修复密切相关。既往研究表明神经介质如神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、P物质（substance P, SP）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）、中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor, MANF）及胰岛素样生长因子结合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1, IGFBP-1）可调控角膜神经上皮修复，其在泪液中水平与干眼及愈合相关，但泪液受多因素影响且不能特异地反映角膜组织本身。长期软性角膜接触镜（soft contact lens, SCL）配戴可致上皮变薄、高阶像差（higher-order aberrations, HOA）增加、泪膜不稳定及角膜神经密度降低，并诱发慢性炎症与氧化应激，可能改变基质神经介质表达。然而长期SCL配戴相关的术前角膜改变是否影响SMILE术后恢复尚不明确。SMILE术中取出的角膜基质微透镜可提供直接的角膜组织样本，适合评估组织水平神经介质。因此研究人员开展此项前瞻性队列研究，探究术前SCL配戴时长及SMILE微透镜测得的角膜基质神经介质谱与SMILE术后恢复的关系，发现长期SCL配戴者基质NGF、CGRP、SP、MANF升高且术后角膜神经再生、泪膜稳定性、HOA及主观视觉质量恢复均不及非配戴者，术前SCL配戴时长与基质神经介质水平可预测部分术后指标变化，对SMILE术前评估及患者咨询具临床意义。

主要技术方法

研究人员于上海第十人民医院纳入98例拟行SMILE的近视患者（最终完成6个月随访90例），按SCL配戴时长分为＞10年组（n＝25）、≤10年组（n＝35）及未配戴组（n＝30），SCL配戴者术前停戴1～2周。SMILE由同一术者完成，术中收集基质微透镜，液氮研磨后RIPA裂解，ELISA检测NGF、CGRP、SP、MANF及IGFBP-1并归一化至组织重量。术前及术后1、3、6个月检测：Pentacam测量角膜HOA（总HOA、球差Z_4,0、垂直彗差Z_3,?1、水平彗差Z_3,1、斜三叶草Z_3,?3、水平三叶草Z_3,3）；裂隙灯测泪膜破裂时间（tear film breakup time, BUT）与角膜荧光素染色（corneal fluorescein staining, CFS）；OSDI问卷；QoV视觉质量问卷；CSV-1000检测明/暗视对照眩光下对比敏感度（contrast sensitivity, CS）； Heidelberg HRT3共焦显微镜测中央角膜基底下神经纤维密度（corneal nerve fiber density, CNFD）、长度（corneal nerve fiber length, CNFL）、面积（corneal nerve fiber area, CNFA）及宽度（corneal nerve fiber width, CNFW），ACCmetrics分析。采用单因素方差分析、重复测量方差分析及多元线性回归分析SCL配戴时长与基质神经介质水平同术后各指标变化量（基线→6个月）的关联，P＜0.05为差异有统计学意义。

研究结果

Study population

90眼完成随访，三组间年龄、性别、等效球镜、中央角膜厚度等基线参数无显著差异，仅SCL配戴时长组间差异有统计学意义（P＜0.001）。

Corneal stromal neuromediators

长期与短期SCL配戴组基质微透镜NGF、CGRP、SP及MANF水平均显著高于非配戴组（均P＜0.01），其中＞10年组SP及MANF最高；IGFBP-1组间无差异。表明长期SCL配戴伴随角膜基质促炎/应激相关神经介质上调。

Corneal subbasal nerve fiber parameters

术前非配戴组角膜神经纤维密度（CNFD）高于＞10年组（P＜0.05）；术后1月各组CNFL及CNFA下降，非配戴组高于SCL配戴组；术后3月CNFD及CNFL非配戴组仍最高；术后6月仅CNFD组间差异显著，非配戴组高于＞10年组（P＜0.05）。说明长期SCL配戴致术前神经密度降低且SMILE后神经再生恢复偏慢。

Corneal aberration

术前SCL配戴组总HOA及水平彗差高于非配戴组（P＜0.001、P＝0.039）；术后各组总HOA、彗差、球差均较术前升高，＞10年组术后6个月球差仍高于非配戴组（P＜0.05）。提示SCL诱导的角膜不规则性部分延续至术后。

CS

术前非配戴组各空间频率下对比敏感度优于SCL配戴组，尤其高频及眩光条件；术后6月三组CS无显著差异，长期配戴组部分条件较术前改善。显示SCL相关术前CS下降在SMILE后可逆。

QoV

术前＞10年组视觉质量（QoV）评分高于另两组（P＝0.029）；术后各时间点SCL配戴组QoV评分高于非配戴组，6月时＞10年组高于≤10年组（P＜0.001）。表明长期SCL配戴者主观视觉干扰更明显且术后缓解不足。

Ocular surface parameters

术前＞10年组BUT更短、CFS更高、OSDI更高（均P＜0.05）；术后3及6月BUT仍随SCL配戴时长递减（非配戴组＞短期限＞长期），OSDI同理。组内比较SCL配戴组术后BUT较术前进一步下降、CFS上升、OSDI升高（P＜0.05）。说明长期SCL配戴致基线眼表不稳且SMILE后泪膜与症状恢复滞后。

Multivariate linear regression analysis

SCL配戴时长与术后总HOA（β＝0.060, P＝0.044）及球差增量（β＝0.407, P＜0.001）正相关；基质SP与总HOA、垂直彗差、球差增量正相关（P＜0.001）；MANF与球差增量相关（β＝0.508, P＝0.002）；IGFBP-1与水平彗差及斜三叶草变化相关。CNFD下降量与IGFBP-1（β＝0.366, P＝0.037）及MANF（β＝0.381, P＝0.037）正相关。OSDI恶化与SCL配戴时长（β＝0.259, P＝0.008）、CGRP（β＝0.401, P＝0.002）、MANF（β＝0.577, P＜0.001）正相关，与IGFBP-1负相关（β＝?0.489, P＜0.001）。

讨论与结论翻译

本前瞻性队列研究表明，术前SCL配戴时长及SMILE微透镜测得的角膜基质神经介质谱与SMILE术后恢复相关。与未配戴者相比，长期SCL配戴者基质NGF、CGRP、SP及MANF水平升高，且术后角膜神经纤维参数较差、BUT更短、角膜HOA更高、客观及主观视觉质量更差。慢性SCL配戴所致持续缺氧与机械应力可诱发慢性炎症，使神经营养及促炎神经肽上调，基质MANF升高可能为适应性应激反应；长期配戴者术前CNFD降低且SMILE后神经再生偏缓。术前高阶像差升高可能与SCL致上皮变薄及曲率不规则有关，部分改变术后仍存留。局限性为单中心、样本量有限、随访期较短且神经介质仅单次检测。结论：术前软性角膜接触镜配戴时长及SMILE微透镜测得的角膜基质神经介质谱与SMILE术后恢复相关，长期软性角膜接触镜配戴者较未配戴者术后恢复欠佳。