综述：脑肿瘤易感性：从遗传易感综合征到基因组决定因素的深入研究

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Brain tumor susceptibility: from genetic predisposition syndromes to extended characterization of genomic determinants

　　

玛尔塔·阿普里莱（Marta Aprile）|瓦内萨·卡莱加里（Vanessa Callegari）|塞莱娜·奇普里（Selene Cipri）|文森佐·迪·努诺（Vincenzo Di Nunno）|莉迪亚·加托（Lidia Gatto）|阿莉西亚·托索尼（Alicia Tosoni）|乔瓦尼·迪马（Giovanni Dima）|基亚拉·玛丽亚·阿金托（Chiara Maria Argento）|斯特凡尼亚·巴托利尼（Stefania Bartolini）|马尔齐亚·马尔戈蒂（Marzia Margotti）|贾达·德尔·巴尔多（Giada del Baldo）|安东内拉·卡基奥内（Antonella Cacchione）|基亚拉·基亚韦利（Chiara Chiavelli）|卢卡·龙库奇（Luca Roncucci）|安杰拉·托斯（Angela Toss）|罗伯塔·德彭尼（Roberta Depenni）|斯特凡诺·拉蒂（Stefano Ratti）|马西莫·多米尼奇（Massimo Dominici）|安杰拉·马斯特罗努齐（Angela Mastronuzzi）|恩里科·弗朗切斯基（Enrico Franceschi）

意大利博洛尼亚贝尔拉里亚医院（Bellaria Hospital, Bologna, 40139）IRCCS神经科学研究所（IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche）的神经系统医学肿瘤科

摘要

关于中枢神经系统（CNS）肿瘤的病因及其发病风险因素，目前仍存在许多未知之处。一些已知的突变基因是导致肿瘤发生的致病因子。在最新的CNS肿瘤分类中，有19种遗传综合征与脑肿瘤相关。除了遗传综合征外，也怀疑存在其他遗传易感性因素。目前主要通过全基因组关联研究（genome-wide association studies）来进行分析。当前的研究重点在于识别可能增加脑癌发生和进展风险的遗传变异，如单核苷酸多态性（SNPs）。本文综述了关于基因组风险因素的现有文献，特别是与脑肿瘤形成相关的遗传肿瘤综合征和基因组改变，无论这些改变是否与SNPs相关。这些发现可能为筛查和预防策略提供新的思路。

引言

中枢神经系统（CNS）肿瘤是一组具有不同组织学特征和预后的罕见肿瘤。其病因尚未明确，目前唯一已知的环境风险因素是高剂量电离辐射暴露（Wrensch等人，2002年）。

近年来，患者在家族中的聚集现象以及某些CNS肿瘤与遗传综合征之间的关联，加强了遗传因素的作用。遗传易感性可能直接导致肿瘤形成或增加发病风险。由于缺乏针对脑肿瘤患者的遗传检测标准，检测生殖系遗传变异仍然具有挑战性。

年轻年龄似乎与生殖系基因改变高度相关，而无家族癌症史并不能排除遗传易感性（Farouk Sait等人，2021年；Lee等人，2023年；Azam等人，2018年；Gong等人，2024年）。

2021年更新的《CNS蓝皮书》（CNS Blue Book）列出了19种涉及CNS的遗传肿瘤综合征，比上一版增加了8种新疾病（Louis等人，2021年）。大多数情况下，这些综合征的发病机制与肿瘤抑制基因的功能丧失突变有关。导致基因突变的有两种机制：1）新发突变；2）遗传突变。

在最近的一项大型回顾性研究中，遗传性癌症易感综合征与5%的CNS肿瘤相关。生殖系基因改变比例最高的基因包括TP53、MSH2、NF1和BRCA2（Gong等人，2024年）。

除了遗传肿瘤易感综合征外，遗传学、分子生物学和全基因组测序领域的最新进展为影响脑肿瘤的基因组变异提供了新的证据。SNPs（单核苷酸多态性）是指基因组特定序列中单个核苷酸的变化，通常位于非编码调控区域。尽管确切的分子机制尚不清楚，但这些变异可能影响细胞增殖、DNA修复、细胞凋亡和细胞衰老等相关基因。许多SNPs与特定组织类型相关，而有些则增加多种类型肿瘤的风险。目前发现8号染色体8q24区域的特定变异位点（rs55705857）与低级别胶质瘤之间存在显著关联（Yanchus等人，2022年）。

了解影响脑癌的基因组因素对于早期发现甚至预防至关重要。下一步可以利用这些数据改进诊断和治疗方法。本文旨在阐明脑肿瘤的遗传易感综合征和基因组易感性，及其在临床实践中的意义，并探讨潜在的个性化治疗策略。

章节摘录

CNS肿瘤易感综合征

在8-19%的儿童CNS肿瘤患者中检测到肿瘤易感基因的生殖系改变，而成人中的这一比例较低（Farouk Sait等人，2021年）。生殖系突变可能来自父母，也可能是“新发”的致病性事件。

每种综合征都有独特的遗传特征，这些特征会影响诊断方法的选择（例如免疫组化、下一代测序、染色体微阵列、聚合酶链反应等）。

分子...

2021年WHO新分类中的综合征

对疾病分子机制的关注带来了新的认识，最终在2021年WHO分类中新增了多种涉及CNS的肿瘤易感综合征：延长蛋白复合体（ELP1）-髓母细胞瘤综合征、BRCA1相关蛋白1（BAP1）肿瘤易感综合征、DICER1综合征、家族性副神经节瘤综合征、黑色素瘤-星形细胞瘤综合征、卡尼综合征（Carney complex）和家族性视网膜母细胞瘤。

ELP1-髓母细胞瘤

监测

CNS肿瘤与基因组易感性的关联，尤其是在遗传综合征的情况下，应制定个性化的监测计划。早期发现非常重要，因为它影响治疗效果和预后。此外，识别出肿瘤易感综合征还能为其他家庭成员带来益处。在某些情况下，应针对CNS肿瘤制定特定的监测方案以早期发现肿瘤，但在许多其他情况下...

基因组易感性

在过去15年中，全基因组关联研究（GWAS）发现了导致脑肿瘤遗传风险的生殖系变异。SNPs分布在基因组的不同区域，包括启动子区域、外显子、内含子以及5’和3’非翻译区。在脑肿瘤中研究的基因组多态性主要位于基因的内含子中。非编码变异可能影响远端基因的表达，或与调控区域的变异相关联。

结论

对脑肿瘤遗传学的认识扩展有助于解释遗传综合征中的肿瘤发生机制，并在某些情况下实现针对性治疗。如果已知的驱动突变在克隆分裂过程中持续存在，使得肿瘤细胞对特定抗癌疗法敏感，那么这种治疗就成为可能。

目前尚无针对脑肿瘤患者的筛查、诊断和遗传咨询的统一指南。

未引用的参考文献

(Boutelle和Attardi，2021年；Anon，2026年；Curatolo和Moavero，2012年；Ferner和Gutmann，2002年；Gorlin和Goltz，1960年；Goutagny和Kalamarides，2018年；Hampel和de la Chapelle，2013年；Endo等人，2012年；Saito等人，2025年；Anon，2026年；Uysal和?ahin，2020年)

CRediT作者贡献声明

玛尔塔·阿普里莱（Marta Aprile）：概念构建、方法论、写作及审稿
瓦内萨·卡莱加里（Vanessa Callegari）：概念构建、方法论、写作及审稿
塞莱娜·奇普里（Selene Cipri）：概念构建、方法论、写作及审稿
文森佐·迪·努诺（Vincenzo Di Nunno）：概念构建、方法论、写作及审稿
莉迪亚·加托（Lidia Gatto）：数据可视化、监督
阿莉西亚·托索尼（Alicia Tosoni）：数据可视化、监督
乔瓦尼·迪马（Giovanni Dima）：数据可视化、监督
基亚拉·玛丽亚·阿金托（Chiara Maria Argento）：数据可视化、监督
斯特凡尼亚·巴托利尼（Stefania Bartolini）：

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

部分研究得到了欧盟“NextGenerationEU”通过意大利大学与研究部（PNRR - M4C2-I1.3项目PE_00000019“HEAL ITALIA”对基亚拉·基亚韦利（Chiara Chiavelli，CUP UNIMORE，E93C22001860006）的资助。

术语表

TP53

肿瘤蛋白p53；

MSH2

MutS同源物2；

NF1

神经纤维瘤蛋白1（Neurofibromin 1）；

BRCA2

2型乳腺癌易感蛋白；

mTORC

雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin）；

MEK

MAPK/ERK激酶（MAPK/ERK Kinase）；

SHH

Sonic Hedgehog信号通路；

MMR

错配修复（Mismatch Repair）；

VEGF

血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor）；

BRCA1

1型乳腺癌易感蛋白；

ATM

共济失调/毛细血管扩张症相关突变（Ataxia/teleangectasia mutated）；

MSH3

MutS同源物3；ICIs：免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）；

PMS2

PMS1蛋白同源物2；

EPCAM

上皮细胞黏附分子（Epithelial Cell Adhesion Molecule）；

PD1

程序性死亡1（Programmed Death 1）；

IHC

免疫组化（Immunohistochemistry）；

HLA

人类HLA抗原（Human HLA Antigen）；