环状结构合成中三硫键转移的可编程"切断-缝合"策略——一种三硫化物的程序化Cut-and-Sew方法

《Journal of the American Chemical Society》：A Programmable Cut-and-Sew Strategy for Trisulfide Transfer in the Synthesis of Cyclic Architectures

　　

尽管硫醚和二硫化物已被广泛研究，但三硫化物——尤其是环状形式——受到的关注相对有限。该领域的进展主要受限于S–S–S单元固有的不稳定性，使可控合成困难并限制了对该类结构的获取。本研究描述了一种无金属的可编程三硫硫化策略，通过连续的"切断-缝合(cut-and-sew)"过程构建环状三硫化物。该反应依赖于三硫单元两端的可控反应性，使单一分子骨架内能发生连续的C–SSS键断裂与形成，反应在温和条件下进行且仅需碱作为添加剂。该方法可实现六至九元环状三硫化物的合成、复杂生物活性分子的后期修饰，以及在温和条件下获得线性三硫化物。若干产物对植物病原菌表现出抗菌活性。这些结果建立了三硫化物合成的通用框架，并为将相关策略拓展至高阶硫族(chalcogen)结构提供了可能。

论文解读：环状三硫化物合成的可编程三硫键"Cut-and-Sew"转移策略

该研究由研究人员发表于《Journal of the American Chemical Society》（J. Am. Chem. Soc.）。

一、研究背景与意义

硫是生命必需元素，含硫化合物在天然产物、化学生物学及材料科学中占有重要地位。其中硫醚（sulfide）和二硫化物（disulfide）研究较为成熟，合成方法完备；相比之下，三硫化物（trisulfide，即含S–S–S键的化合物）——特别是环状三硫化物（cyclic trisulfide／cyclic persulfide）——因S–S–S单元极化电子结构及低键解离能导致其本征不稳定、易分解，传统无机多硫化物源（如H₂S₃、碱金属多硫化物）易快速平衡产生不同硫原子数的多硫化物混合物，缺乏链长选择性，经典合成依赖恶臭二硫醇和危险硫酰氯且需预活化以防聚合，现有催化法（降冰片烯体系、钌催化硫杂环丙烷歧化）底物范围窄且需特定催化剂，因此高效、通用的中环（medium-sized ring）环状三硫化物合成策略长期匮乏。环状三硫化物在聚合物材料（金回收、可回收黏合剂、光刻胶）、生物系统中作为动态硫储库（可被内源性硫醇还原释放H₂S）及天然产物核心骨架（如将二硫键替换为三硫键可增强代谢稳定性和活性，典型如杀虫剂thiocyclam由nereistoxin中二硫键改为三硫键制得）方面均有重要价值，故开发新型合成方法具迫切需求。研究人员提出不同于传统从头组装S–S–S单元的思路——将完整三硫单元整体转移至底物分子上（trisulfide unit transfer），通过连续两次"C–S键切断(cut)–新C–S键缝合(sew)"实现环化，核心挑战是在不破坏S–S–S骨架前提下实现选择性C(sp³)–S活化及双轮cut-and-sew操作。

二、主要关键技术方法

研究人员设计合成了含β-吸电子基团（electron-withdrawing group, EWG）及α-位空间位阻大取代基（bulky group, BG）的双活化三硫化物试剂（2a–2e，可由市售原料一步制备，2a可200 mmol规模制备，室温空气中稳定＞1个月）；以系列α,ω-二卤代烷（1,X=Br/Cl/I/OMs）为环化底物，碳酸铯（Cs₂CO₃）为碱，甲醇为溶剂，N₂保护，60 ℃（或30 ℃）反应构筑6–9元环状三硫化物；通过条件筛选（试剂结构、溶剂、碱、温度、放大实验）优化反应；考察底物普适性（芳基/杂芳基/醚/硅醚/酯/醇/烯/炔取代及gem-二溴、酰胺、不同离去基Mes/OAc/I；复杂生物活性分子来源二溴烷烃进行late-stage modification；一锅两步法制线性三硫化物）；通过自由基捕获（TEMPO、EPR）、无碱对照、¹H NMR检测消除副产物、中间体捕获（甲基丙烯酸酯及苄氯捕获三硫阴离子、Happer's试剂验证、HRMS检测三硫阴离子中间体23）及位阻效应实验（2a′,2a′′,2a对比产率及二硫化物副产物、DFT计算埋体体积V_Bur及消去热效应）阐明机理；合成代表性环状三硫化物并测试其对植物病原菌Xanthomonas oryzae pv oryzae（Xoo）和Dickeya oryzae的体外抑菌率及EC₅₀，并对水稻细菌性条斑病做in vivo防治效果评价。

三、研究结果

Results and Discussion

优化反应参数（Optimization of Reaction Parameters）：研究人员以1a与2a在Cs₂CO₃/MeOH、60 ℃、N₂、16 h为标准条件，获得目标六元环状三硫化物3a产率90%（分离产率87%）。含β-羰基活化基团的试剂2a、2b分别得90%、73%产率；缺活化基的2c–2e仅痕量产物，证实β-EWG对C(sp³)–SSS键选择性断裂的关键作用。溶剂筛选显示MeOH最优（CH₃CN＜5%，THF 46%，DMF 47%），Cs₂CO₃优于NaHCO₃(52%)、Na₂CO₃(75%)、DBU(78%)、Et₃N(81%)，无碱不反应。降温至30 ℃仍可得71%，放大至克级（1a 4.0 mmol）得71%分离产，证明实用性。

底物范围研究（Reaction Scope Study）：在标准条件下用2a与各类1,3-二卤代烷反应，顺利得到一系列六元环状三硫化物3b–3d（中等至良好产率）。苯环邻/间/对位供/吸电子苄基取代底物耐受性好，得3e–3l（54%–77%），3l经X射线单晶确证。2-位直接连芳环得3m–3o（中等至良好），含呋喃等药理相关杂芳环得3p。醚、硅醚(TBS/TBDPS)、酯取代基兼容，得3q–3w（3q,3u经X射线确证）；含醇、烯烃、炔烃底物亦兼容，得3x–3ab（61%–76%，3ab经X射线确证）。低活性二氯烷（gem-二溴、酯、酰胺、烯键）也能环化得3ac–3ae（60%–71%，3ac经X射线确证）。高活性离去基（OMs、I）于30 ℃得良好产率。试剂2a还可高效构建七元(3ag–3ah)、八元(3ai)、九元(3aj)环状三硫化物，证明cut-and-sew策略对不同环尺寸的适用性。Late-stage modification：维生素E、豆甾醇(stigmasterol)、etoxazole、三氯生(triclosan)衍生二溴烷烃为底物得相应环状三硫化物(53%–68%)，说明兼容复杂结构可用于构效关系(SAR)研究。2a可从2,3-二氯-N,N-二甲基丙胺经推测的1,3-迁移途径一步合成商品杀虫剂thiocyclam。含炔产物3ab与泊马度胺(pomalidomide)衍生物进行点击反应(CuAAC)得缀合物9(83%)，提供含三硫键PROTAC降解剂构建途径。线性三硫化物：一锅两步不同卤代烷与2a反应可得对称及不对称线性三硫化物12–15。多数环状产物三硫化物/二硫化物副产物比＞4:1，刚性环状架构（特别是具环张力或不同取代基）选择性更高；线性三硫化物此比较低(65%三硫/25%二硫)。

机理研究（Mechanism Investigation）：加TEMPO不影响产物生成，EPR未检出硫自由基信号，排除自由基历程；无Cs₂CO₃时2a回收率98%，证实碱促β-消除必需且2a本身稳定；¹H NMR检测到消除副产物mesityl oxide(16)，提示经历β-SSS消除。用甲基丙烯酸酯捕获得Michael加成产物18(49%)，苄氯捕获得S_N2取代产物20(72%)，与Happer's试剂得预期产物22，HRMS检测到三硫阴离子中间体23的分子离子峰，证实三硫单元迁移转化——先碱促进β-消除生成三硫阴离子，再与卤代烷S_N2烷基化（first cut–first sew），第二轮同理完成second cut–second sew闭环。位阻效应：α-位甲基取代增多(2a′→2a′′→2a)使产物3a产率升高(64%→70%→89%)及二硫化物副产物降低(34%→20%→9%)，反应速率随位阻增大而加快，与消除生成的烯烃热力学稳定性（mesityl oxide＞3-penten-2-one＞methyl vinyl ketone）一致。DFT计算：2a埋体体积V_Bur=61.8%＞2a′′(58.9%)＞2a′(53.6%)，高位阻屏蔽S中心保护S–S–S不被过度裂解；生成单阴离子三硫物种吸热14.4 kcal/mol，双阴离子吸热28.7 kcal/mol，支持分步elimination–alkylation而非双消除路径。

抗菌活性（Antibacterial Activity）：选取部分环状三硫化物测试对Xoo和D. oryzae抑菌活性（阳性对照为噻唑铜thiodiazole copper, TC）。初筛(100 mg/L)发现含缩醛、酯、卤素、硅醚取代基增强活性；3n、3u、3w、3x、3af、5d对Xoo抑制率＞95%；3g对D. oryzae抑制率92.8%优于TC。代表性化合物3w对Xoo的EC₅₀=20.7 mg/L低于TC(45.6 mg/L)；200 mg/L叶面喷施in vivo治疗水稻白叶枯病效果43.1%，与TC(42.6%)相当，证实环状三硫化物抗菌潜力及本合成平台可系统探索其生物学功能。

四、讨论与结论（翻译总结）

研究人员开发了一种以双侧三硫化试剂通过可编程三硫单元"cut-and-sew（切断–缝合）"过程高效合成环状三硫化物的方法。该方案条件温和、底物范围广，以中等至良好产率得到目标产物，适用于药物分子及天然产物的结构修饰和线性三硫化物制备，具显著合成通用性。生物活性评价表明所选环状三硫化物对植物病原菌具良好抗菌活性，在农用杀菌剂方面有应用前景。更广泛地，本文引入的三硫化物cut-and-sew逻辑为高阶硫族(chalcogen)单元的可编程转移提供了概念框架，其意义超越三硫化物化学本身。研究人员结论指出：本研究发展的无金属、碱促进、可扩展的连续三硫转移环化策略克服了传统多硫化物法链长不可控及S–S–S不稳定的合成瓶颈，实现了6–9元环状三硫化物及复杂分子后期三硫修饰的通用制备，并结合机理阐明了β-EWG活化与α-BG位阻稳定协同控制S–S–S完整转移的机制，为含三硫键功能分子的开发奠定基础。