《Frontiers in Molecular Biosciences》：The gut-brain axis in Alzheimer’s disease: early detection, microbial metabolites, mechanisms, and therapeutic opportunities
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球痴呆的首要病因，给临床与社会带来日益沉重的负担。尽管经过数十年的深入研究，尚无疗法被证实可改变其疾病进程。由于传统靶点成效有限，学界已将目光转向可调控的上游通路，尤其是作为连接肠道微生物与中枢
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球痴呆的首要病因，给临床与社会带来日益沉重的负担。尽管经过数十年的深入研究，尚无疗法被证实可改变其疾病进程。由于传统靶点成效有限，学界已将目光转向可调控的上游通路，尤其是作为连接肠道微生物与中枢神经系统功能的双向系统的肠-脑轴（gut-brain axis, GBA）。新近证据显示，微生物失调可能通过影响神经炎症、淀粉样蛋白与tau病理及认知衰退等关键过程参与AD发生发展。虽然肠道微生物组成与AD存在关联，但这些差异最早出现于临床前期、轻度认知障碍期还是AD痴呆期仍不明确，特定风险菌及相关代谢物如何推动疾病进展亦未得到充分阐释。这些微生物及其代谢物在AD病理或脑韧性中的确切作用尚不清楚，且针对微生物组的干预措施在人体中经严格验证者寥寥。现有综述常忽视影响微生物组成并干扰其与AD关联的人群特异性宿主因素。为弥补上述空白，本文总结了过去5年发表的人体研究。现有文献提示，肠道微生物变化可能早于临床症状出现，且在AD患者中可观察到一致的失调模式。本文采用以微生物组为核心的视角，强调细菌驱动与代谢物驱动机制各自发挥独特且互补的作用，分别经由神经与血液通路产生影响。这些通路为基于微生物组的预防与治疗提供了潜在靶点，但仍需更多人体研究加以验证。未来研究应借助纵向多组学方法与人工智能工具，同时严格控制混杂因素，以提升AD的早期检测能力并开发个体化治疗策略。
1 引言
阿尔茨海默病影响全球超过5000万人，是痴呆的首要病因。受人口老龄化推动，未来30年其患病率预计将翻倍。该神经退行性疾病以进行性记忆丧失、认知衰退及行为改变为特征，严重影响患者功能与生活质量。早期表现常为情景记忆缺陷，随后出现语言、视空间技能及执行功能障碍，这些认知损害可将AD与正常衰老区分开来，最终使患者丧失独立生活能力。随着病情进展，患者还可能出现淡漠、抑郁、攻击性及睡眠或进食障碍等行为情绪异常，进一步加重照护者与医疗系统负担。尽管公众认知与科学水平不断提高，现有AD管理策略仍存在显著局限。已获美国食品药品监督管理局批准的疗法仅能提供有限的症候缓解，无法显著改变疾病进程或靶向潜在病理机制。这凸显了在早期——干预最可能获益的阶段——进行检测的重要性。脑脊液分析与正电子发射断层扫描神经成像虽可提供有效信息，但属于有创检查、费用高昂，且在病理改变可能早于症状出现数年的临床前阶段可及性有限。磁共振成像与脑电图的可扩展性较好，或可支持早期风险分层，但更适合被视为补充性筛查工具，而非淀粉样蛋白与tau特异性分期的替代手段。全基因组关联研究增进了学界对AD遗传学的理解，但往往难以明确具体的生物学通路，且研究对象仍以欧洲血统人群为主，限制了其广泛适用性。这些局限严重阻碍了AD预防与管理取得实质性进展，促使研究者探索新型、以人为中心的策略。因此，研究重心逐渐转向整合疾病修饰疗法与生活方式干预的策略。这一转变使肠道微生物组受到特别关注，因为微生物组成与功能同生活方式暴露密切相关。肠-脑轴为理解此类暴露如何影响神经炎症、屏障功能障碍、β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）聚集及认知衰退提供了极具相关性的框架。尤为关键的是，与载脂蛋白Eε4（APOE-ε4）等相对固定的遗传风险因素或已确立的蛋白质病变不同，肠道微生物组具有动态特性，可通过饮食、益生菌及粪便微生物移植等方式进行调控。这些特征使肠-脑轴在AD研究中极具吸引力，因为微生物组相关特征不仅有望成为识别高危人群的无创生物标志物，也可作为早期干预的可调控靶点。尽管前景广阔，微生物组研究的重大知识缺口仍制约着进展。最根本的是，关于肠道微生物参与AD的机制理解——尤其是在临床前阶段——仍不完整。虽然近期研究揭示了此阶段的显著肠道细菌与代谢物变化，但由于捕捉该阶段需要复杂的试验设计，这一关键时间窗仍未得到充分研究。此外，现有研究多聚焦于短链脂肪酸等大类代谢物，对其它疾病相关代谢物以及特定菌种如何影响其产生与下游信号通路的关注有限。在转化层面，由于人体干预证据有限，且持续依赖转基因小鼠模型——这类模型既不能完全模拟人类AD漫长的病理时间线，也无法复现人类微生物组-脑互作的复杂性，开发具有临床意义的AD疗法的进程仍受阻。为更清晰地界定这些缺口，本文系统回顾了2020年1月1日至2025年5月31日期间发表的主要基于人体的研究。以微生物-肠-脑轴为核心框架，我们首先系统描述了AD进展不同阶段肠道微生物组的失调特征。随后深入分析了包括脂肪酸、氨基酸及胆汁酸在内的肠道来源代谢物的机制。为提升机制清晰度，我们区分了细菌驱动与代谢物驱动通路，重点关注迷走神经信号、血-脑屏障破坏及免疫放大效应。我们进一步批判性地评估了靶向整个肠道微生物组群落及特定细菌种属的干预措施。最后，我们全面探讨了显著塑造微生物组成的群体水平混杂因素，包括APOE基因型、年龄、性别及环境影响。通过这种以人为中心且聚焦机制的路径，本综述旨在推进AD的早期检测、预防与管理策略。
2 AD不同阶段肠道微生物组的差异
理解AD连续谱中的微生物组变化，对于确定早期生物标志物及明确肠道失调何时开始具有疾病相关性至关重要。AD通常被划分为三个阶段：临床前期、轻度认知障碍期及AD痴呆期。各阶段反映了不同的病理与临床变化，其中临床前期为不可逆神经变性发生前的早期检测关键窗口。本节评估了各阶段报告的肠道微生物改变。总体而言，当前的人体证据支持存在与阶段相关的肠道微生物组差异，但多数研究仍为横断面设计，限制了将观察到的关联解释为因果关系的程度。在临床前AD阶段，个体通常认知正常，但已出现AD相关特征，如Aβ聚集及早tau相关改变。新近研究提示，此阶段已可检测到肠道失调。α多样性（衡量样本内物种丰富度与均匀度的指标）总体得以保留，而β多样性（反映个体样本间差异的指标）存在差异的证据并不一致。较小规模的16S核糖体RNA测序队列常检测到特定分类群的改变，但未发现清晰的组间整体分离；而一项样本量更大、对饮食与临床协变量控制更严格的宏基因组学研究则报告了更清晰的组成差异。不同研究间的显著差异可能既源于生物学差异，也反映了队列规模、测序分辨率与研究设计的异质性。年龄与招募环境在此阶段尤为重要。临床前AD队列通常年龄较大但仍认知正常，且多来自研究机构，参与者基于AD相关生物标志物进行了预筛选，使得疾病相关的微生物改变难以与衰老相关的微生物组重塑及队列选择效应相区分。在分类学水平上，临床前AD队列反复出现更广泛的模式，如拟杆菌门相关分类群富集，厚壁菌门相关或短链脂肪酸相关分类群减少，但具体鉴定出的属或种在不同研究间差异显著。一旦获得一致的验证，这些早期信号有望作为多模态无创筛查框架的组成部分。继临床前阶段之后，个体常进展为轻度认知障碍，这是介于正常认知与痴呆之间的过渡阶段。轻度认知障碍的特征是可测量的记忆与其它认知功能缺陷，但尚未严重干扰日常生活。在此阶段，研究常报告α多样性保留，同时存在选择性分类学差异，而β多样性差异的证据仍不一致。与临床前AD相似，轻度认知障碍研究中的相似性更多体现在更广泛的功能模式层面，特别是短链脂肪酸相关或潜在保护性微生物能力的降低，而非单一属的水平。变化的分类群包括毛螺菌属、瘤胃球菌属及丁酸单胞菌属等，但具体属因队列与分析流程而异。普雷沃氏菌属受到特别关注，一项未用药的研究报告其丰度与认知表现呈负相关。荟萃分析证据进一步提示，普雷沃氏菌属可能在轻度认知障碍阶段升高，而香农指数与Chao指数等全局多样性指标在各研究中未显示出一致的显著差异。多样性水平与分类群水平结果的不匹配表明，轻度认知障碍相关的失调可能反映的是部分群落重构，而非多样性的全面丧失。由于轻度认知障碍的病因具有异质性，加之生物标志物定义与分析流程的差异，得出确切结论仍具挑战性。在AD痴呆阶段，肠道微生物组的变异总体上比早期阶段更为显著。研究更常报告保护性分类群与促炎分类群之间的失衡，这与神经退行性变相关的炎症与代谢通路趋同相一致。多项研究报告厚壁菌门减少、拟杆菌门增加，同时双歧杆菌属减少、变形菌门或肠杆菌科相关分类群富集。这些改变还与磷酸化tau水平及p-tau/Aβ42比值等AD相关生物标志物相关联。然而，解释这些结果尤为困难，因为衰老相关与晚期疾病因素相互交织，且社区、门诊与护理机构的招募环境差异巨大。部分研究纳入了大量乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚暴露史的患者，而其他研究则在统计分析中校正了虚弱、营养不良及抗精神病药物使用等变量。值得注意的是，即使是既往未经治疗的初诊AD患者也支持失调作为影响因素，但与其它采用不同招募策略的研究相比，在分类群水平仅有部分重叠。因此，最稳健的结论是AD病例具有更强的促炎特征及丁酸盐或短链脂肪酸相关微生物能力降低，但在AD痴呆的任何阶段都不存在统一的分类学特征。在所有三个阶段，当前的人体证据均支持存在与阶段相关的肠道微生物组改变，在临床前与轻度认知障碍阶段的结果仍具提示性，而在AD痴呆阶段则显示出更强的功能趋同性，但任一阶段均未出现单一的分类学统一特征。厚壁菌门减少与拟杆菌门增加是较常被报道的趋势，尽管在所有队列中的可重复性仍不一致。不同研究结果各异可能既反映了生物复杂性、人群异质性，也源于方法学差异，而不仅仅是潜在生物学存在冲突。特别是，基于16S的研究可能会将同一属内的不同种水平信号合并，而宏基因组研究能更好地解析种水平与功能差异。地理变异增加了另一层复杂性，因为荟萃分析表明拟杆菌属等分类群存在区域特异性模式。图1总结了AD连续谱各阶段肠道微生物在属与种水平的改变。
3 AD中的肠道来源代谢物：代谢互作与微生物影响
肠道来源代谢物为微生物组-肠-脑轴影响AD中的炎症、屏障生物学、神经信号传导及认知提供了一层功能层面的解释。关键的代谢物类别包括研究最为深入的短链脂肪酸，以及其他脂肪酸、氨基酸相关代谢物及胆汁酸。脂肪酸是与AD肠-脑信号传导相关的一类关键微生物代谢物，通常分为短链、中链和长链脂肪酸。其中，短链脂肪酸如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐与肠道微生物对膳食纤维的发酵联系最为明确。它们通过激活G蛋白偶联受体及抑制组蛋白去乙酰化酶活性等机制，减少局部炎症、阻止病原体入侵并维持肠道屏障完整性，从而有助于肠道稳态。丁酸盐相关通路似乎比整体短链脂肪酸信号具有更一致的保护作用；其他短链脂肪酸尤其是丙酸盐的效应似乎更具情境与通路依赖性。失调——典型表现为变形菌门过度生长伴随双歧杆菌属减少——与短链脂肪酸相关能力降低有关，但这种推断仍是间接的，因为短链脂肪酸水平不仅取决于微生物组成，也依赖于底物可获得性，尤其是膳食纤维摄入量。因此，短链脂肪酸可作为微生物发酵能力与屏障支持生理状态的指标，但丁酸盐的发现如何推广至AD背景下的其它短链脂肪酸仍有待确定。与短链脂肪酸不同，中链脂肪酸与长链脂肪酸主要来源于饮食而非肠道细菌产生。中链脂肪酸通常含6–12个碳原子，比长链脂肪酸吸收更快，主要通过门静脉运输，并在肝脏迅速转化为酮体，可作为大脑的替代能源。在人体研究中，基于中链脂肪酸或中链甘油三酯的干预可稳定增加循环酮体，但对认知的影响结果不一。部分试验报告在轻度认知障碍或AD中认知有所改善，包括可能存在的APOE基因型亚组效应，而另一些研究——尤其是小规模或短疗程研究——则显示获益甚微或无显著获益。中链脂肪酸与中链甘油三酯也可能影响肠道与代谢稳态，但这方面的文献与AD的直接相关性较低。例如，中链甘油三酯补充可能改变革兰阳性菌与革兰阴性菌的平衡，潜在地减少有害菌过度生长；然而，这种效应是否转化为人类AD特异性的微生物组风险仍不明确。长链脂肪酸在确定其作为微生物来源信号的起源方面面临更大挑战。它们含有13个或更多碳原子，反映了饮食结构、内源性代谢及宿主-微生物组互作的复杂混合。这种复杂性可能导致与短链和中链脂肪酸相比，长链脂肪酸在人体临床研究方面相对有限。虽然许多小鼠研究报告了特定长链脂肪酸（尤其是ω-3脂肪酸）的抗炎与神经保护作用，但这些发现不应推广至整个长链脂肪酸类别。同样，虽然大肠杆菌Nissle 1914可产生羟基化长链脂肪酸（如3-羟基十八碳烯酸），这可能有助于肠道抗炎效应，但这涉及的是特定的细菌脂质产物，而非长链脂肪酸的普遍特征。综上所述，AD中的脂肪酸研究结果在依据微生物特异性程度进行解读时最为清晰。短链脂肪酸代表了脂肪酸中最直接的微生物读数，中链脂肪酸与中链甘油三酯主要是与饮食相关的干预，可能具有微生物效应，而长链脂肪酸主要反映更广泛的饮食-宿主-微生物组相互作用，而非直接的微生物代谢。氨基酸是另一类重要的微生物代谢物，在肠-脑通讯中发挥关键作用。特定的肠道细菌，包括拟杆菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属，参与γ-氨基丁酸的产生，后者是中枢神经系统的重要抑制性神经递质。具体而言，乳杆菌属与双歧杆菌属可通过谷氨酸脱羧酶将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸。然而，肠道来源的γ-氨基丁酸不易穿过血-脑屏障，其潜在的中枢神经系统效应被认为主要通过迷走神经传入通路等间接途径介导。关键的是，目前直接证明微生物组来源的γ-氨基丁酸与迷走神经信号传导及人类AD结局相关的证据仍然有限。现有证据更一致地支持AD脑内γ-氨基丁酸能信号传导改变，而非AD患者存在明确的肠道来源γ-氨基丁酸特征。特别是，AD相关的γ-氨基丁酸能功能障碍与中间神经元缺失、张力性抑制改变及兴奋-抑制平衡受损有关。与此同时，反应性星形胶质细胞可能在AD脑内积聚并释放γ-氨基丁酸，进一步复杂化了区分肠道来源、神经元来源与星形胶质细胞来源γ-氨基丁酸的尝试。因此，AD中的氨基酸相关代谢物研究不应被理解为肠道细菌直接决定脑内γ-氨基丁酸水平的证据，而应被视为一个尚未解决的问题：微生物组相关的氨基酸代谢是否在人类中对γ-氨基丁酸能功能障碍产生有意义的影响。解决这一问题需要整合微生物组成、氨基酸代谢组学、AD生物标志物及认知功能的配对人体研究。胆汁酸在调节中枢神经系统功能中也扮演重要角色。初级胆汁酸在肝脏由胆固醇合成，并被肠道微生物（如毛螺菌科和瘤胃球菌科中的菌种）转化为次级胆汁酸，如脱氧胆酸。与短链脂肪酸相比，胆汁酸谱受肝脏、肠道微生物组、肠肝循环及宿主转运体的共同调控，而非仅由微生物活动单独决定。在多个横断面人体观察队列中，更具可重复性的信号出现在更广泛的胆汁酸谱改变层面，而非单一的胆汁酸种类。特别是，AD相关的认知损害与较低的初级胆汁酸、较高的细菌来源次级及结合型胆汁酸以及升高的次级/初级胆汁酸比值相关。因此，胆汁酸改变在广泛谱型层面的可重复性可能高于短链脂肪酸相关发现，但也更难明确归因于微生物因果关系。脱氧胆酸很好地说明了这种解读挑战。它是一个生物学上合理的候选介质，因为它是显著的微生物来源次级胆汁酸，可抑制某些有益分类群（如双歧杆菌属和乳杆菌属）的生长，并在实验环境中与失调、肠肝信号传导受损及肠道炎症相关。然而，实验研究并不支持脱氧胆酸具有单一、统一的作用。动物与细胞研究在使用明确的脱氧胆酸暴露（通常是海马或全身给药的非结合形式，且浓度较高）时，揭示了剂量与情境依赖性效应，这些效应随胆汁酸类别、结合状态、疏水性、暴露途径、浓度及持续时间而变化。矛盾的是，尽管具有潜在的细胞毒性，脱氧胆酸在AD小鼠模型中通过法尼醇X受体通路表现出神经保护作用，该通路在调节胆固醇与炎症中发挥作用。另一个挑战在于，粪便、循环与脑内的胆汁酸池并非直接可互换，未来的研究需要阐明观察到的胆汁酸变化主要反映了微生物转化、宿主转运还是中枢蓄积。理解微生物代谢物这种微妙且有时矛盾的双重角色，凸显了超越分类学分析、直接评估微生物功能的迫切需求。表1中的大多数研究仅从DNA水平的丰度或既往文献推断微生物的贡献，而未验证所鉴定的分类群是否原位活跃产生疾病相关代谢物或蛋白质。然而，如果仅有DNA测序数据可用，研究人员仍可开展功能分析以预测微生物的代谢潜力。例如，PICRUSt2通过将16S rRNA序列插入参考系统发育树，从扩增子数据生成京都基因与基因组百科全书或MetaCyc通路谱。HUMAnN处理宏基因组或宏转录组测序读段，以量化物种分辨率的基因家族并重建代谢通路。这些框架可验证微生物组的组成变化是否转化为与宿主健康相关的生化活性，特别是神经毒素产生与炎症信号传导。这种整合对于揭示因果关系及确立微生物组在AD中的功能相关性至关重要。除方法学考量外，重要的是认识到微生物代谢物并非独立发挥作用。它们与AD的相关性取决于宿主生物学机制，即肠道来源的信号在进入大脑前如何被感知、放大或过滤。因此，我们接下来将探讨可能将微生物与代谢变异转化为疾病相关宿主反应的微生物-肠-脑机制。
4 微生物-肠-脑AD轴
在概述了阶段相关的微生物改变与肠道来源代谢物模式后，我们进一步解析宿主通路，通过这些通路，上述信号可能对大脑产生生物学意义。我们未采用主要基于人类的“直接”与“间接”效应二分法（例如将迷走神经与血-脑屏障通路归为“直接”通路，外周免疫归为“间接”通路），而是采用以微生物组为中心的框架，区分细胞相关（细菌驱动）与可扩散（代谢物驱动）机制。细胞相关机制包括脂多糖、肽聚糖、外膜囊泡及细菌淀粉样蛋白等结构性细菌成分，它们可能通过肠内分泌细胞与迷走神经传入神经元直接与宿主受体相互作用。可扩散代谢物驱动机制涉及短链脂肪酸、胆汁酸及色氨酸代谢物等小分子微生物来源分子，可能影响外周免疫、血-脑屏障完整性，并直接影响神经炎症与神经元健康。清晰地区分这些细胞相关与代谢物驱动的相互作用，增强了机制清晰度，并有助于在AD的多面进展中确定治疗机会。为了阐明这些独特却又相互作用的通路，我们设计了一个双通路示意图，图3A展示了神经（迷走神经）通路，图3B描绘了影响血-脑屏障的血液通路。这两条通路并非独立运作，而是可能协同作用：肠道来源的信号可能通过迷走神经激活神经通路，而系统性炎症与微生物易位会损害血-脑屏障完整性，允许有害物质进入大脑并加剧神经退行性变。
4.1 迷走神经失调：细菌信号与代谢调节的汇聚
如图3A所示，迷走神经在肠道与大脑之间的双向通讯中起关键作用。迷走神经约80%为传入纤维，将感觉信息从肠道传递至大脑；20%为传出纤维，将运动信号从大脑传递至肠道。这些纤维可被肠道来源的信号激活，包括短链脂肪酸等微生物代谢物以及5-羟色胺和γ-氨基丁酸等神经递质。此类信号会影响与学习、记忆及自主神经调节相关的大脑区域活动。因此，迷走神经通路在AD中具有生物学吸引力，它提供了一条微生物与炎症信号可在结构屏障发生明显破坏之前影响神经功能的途径。在AD背景下，失调可能通过减少有益代谢物（尤其是短链脂肪酸）的产生以及增加促炎分子或兴奋性信号分子，经由迷走神经破坏肠-脑信号传导。短链脂肪酸水平降低会削弱支持神经元健康的稳态迷走神经信号，而促炎分子升高可能改变迷走传入活动，促进神经炎症与AD进展。然而，这些证据更清楚地支持了迷走神经回路感知微生物或炎症信号的能力，而非其在人类AD进展中起主导驱动作用。受损的迷走传出信号会削弱对控制系统性炎症至关重要的胆碱能抗炎通路。正常情况下，迷走传出纤维释放乙酰胆碱，与巨噬细胞等免疫细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体结合，通过核因子κB信号通路抑制肿瘤坏死因子α和白介素1β等促炎细胞因子。在AD中，中枢胆碱能缺陷与迷走信号减少共同加剧了系统性与中枢性炎症，从而促进神经退行性变。这强化了一个炎症与神经退行性变的反馈环路，加速AD进展。目前尚不确定的是，在人类中，肠道失调是否通过受损的迷走胆碱能控制实质性地促进了AD进展，抑或迷走神经异常更应被解释为更广泛炎症状态的一个组成部分。细菌相关信号增加了另一层合理性。迷走神经纤维与结状神经节表达Toll样受体及瞬时受体电位锚蛋白A1等受体，表明肠道微生物可能调节脑功能。例如，迟钝爱德华氏菌可能直接与瞬时受体电位锚蛋白A1相互作用，将异常信号传递至大脑，证明了微生物产物激活肠-神经信号传导的合理途径。此外，虽然错误折叠蛋白沿迷走神经的朊病毒样传播在帕金森病α-突触核蛋白聚集中更为确立，但新证据表明类似机制可能在AD中发挥作用。具体而言，卷曲与FapC等肠道产生的细菌淀粉样蛋白可能在脑内播种Aβ聚集，促进AD发病。即便如此，迷走神经通路作为肠道来源信号的合理整合感受器，其证据支持度仍高于其作为人类AD进展明确通路的地位。
4.2 血-脑屏障破坏：细菌驱动的炎症与代谢物驱动通路的交汇
血-脑屏障是由神经血管单元内紧密连接的血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、神经元与小胶质细胞组成的选择性门户，通过阻止有害物质入脑并允许必需营养素与信号分子通过来维持中枢神经系统稳态。当其受损时，血-脑屏障可能通过允许神经毒物和促炎介质进入大脑，并损害对脑稳态重要的内皮转运与清除功能，从而促进AD发生。如图3B所示，肠道失调影响血-脑屏障完整性的一个关键机制是通过细菌驱动的炎症通路。失调可能增加肠道通透性，使脂多糖等微生物产物及其它炎症刺激物进入血液循环。这种以肿瘤坏死因子α和白介素6等介质为标志的系统性炎症状态，可破坏闭合蛋白与闭锁蛋白等紧密连接蛋白，从而增加血-脑屏障通透性。一旦屏障完整性减弱，神经毒性化合物、外周免疫细胞及促炎细胞因子便可浸润至脑实质，促进神经炎症并加速与AD相关的神经退行性过程。肠道屏障与血-脑屏障的双重削弱促进了这些有害介质进入中枢神经系统。血-脑屏障故事的另一层面涉及保护性微生物功能的丧失。如前所述，失调与短链脂肪酸产生能力（尤其是丁酸盐）降低有关，而丁酸盐可能通过促进紧密连接蛋白表达及抑制内皮与神经血管模型中的炎症信号传导，直接维护血-脑屏障完整性。然而，短链脂肪酸对血-脑屏障完整性的保护作用更多得到实验与机制研究的支持，而非人类AD队列的直接验证。血-脑屏障功能障碍与Aβ处理相关，这也是其在AD中的重要意义所在。血-脑屏障通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1与P-糖蛋白等转运体清除Aβ。当屏障完整性在炎症应激下受损时，清除效率可能下降，有利于Aβ积聚，促进有毒斑块形成，并进一步加剧神经退行性变与认知衰退。在该通路内，外周炎症应激与血-脑屏障功能障碍之间的联系证据最为有力，内皮清除作为微生物组相关下游后果的证据稍弱，而任何单一微生物分类群作为各AD队列中可重复上游驱动因素的证据最弱。另一个值得关注的问题是，不同研究对血-脑屏障功能障碍的评估处于不同层面，包括外周炎症标志物、内皮或转运体生物学、循环或脑脊液生物标志物、基于影像的渗漏测量及实验性通透性模型。这些读数彼此相关但不可互换，限制了跨队列与研究设计的直接比较。因此，目前的证据支持血-脑屏障功能障碍作为外周炎症应激与AD相关病理之间的中介，但该通路在多大程度上依赖于微生物组变化在人类中仍未得到解决。
4.3 免疫系统失调：细菌成分与代谢物效应
除神经与屏障通路外，免疫系统是AD中肠-脑通讯的另一关键中介。超过70%的免疫细胞驻留在肠道相关淋巴组织中，免疫系统对肠道微生物组成与功能的变化高度敏感。然而，免疫通路最好不被视为完全独立于血液-血-脑屏障机制的通路，而是外周-中枢交互作用的主要放大器。人体研究最一致地支持肠道微生物失衡、外周炎症与AD相关认知或生物标志物变化之间的关联。相比之下，更详细的细胞机制（如免疫细胞迁移与小胶质细胞表型）主要得到动物与实验证据的支持。两项人体研究特别清晰地说明了这一模式。一项研究报告，伴有脑淀粉样变的认知受损个体显示出埃希氏菌属和志贺氏菌属等促炎属丰度增加、抗炎物种直肠真杆菌减少，以及白介素6、白介素1β、NLRP3与CXCL2等外周炎症介质水平升高。另一项针对护理机构人群的纵向研究进一步表明，AD微生物组与抗炎肠道稳态降低、丁酸盐相关微生物能力减弱及P-糖蛋白通路功能失调相关。在机制层面，这些人体层面的关联映射至两条汇聚的途径
