《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：Endocrine modulation of stimulant use: bidirectional interactions within the hypothalamic–pituitary–gonadal axis
兴奋剂使用障碍是慢性、易复发的疾病状态，且对男性与女性的影响存在差异。越来越多的证据表明，内分泌系统在调控药物使用易感性、使用升级、戒断及复吸方面发挥关键性的双向作用，尤其是在女性中更为显著。本综述讨论了性腺激素与兴奋剂奖赏及强化之间的双向关系；性腺激素主要聚焦于雌二醇（E2）、孕酮（P4）和睾酮（T）；兴奋剂则主要聚焦于可卡因、安非他命和甲基苯丙胺。迄今为止，大多数研究集中于可卡因，而针对安非他命或甲基苯丙胺的研究相对较少。类似地，大多数研究是在啮齿动物中完成的，而在非人灵长类和人群中的研究相对不足。总体而言，现有文献支持将兴奋剂滥用视为一种内分泌紊乱性疾病，尤其在女性中更为突出，其产生基础在于神经系统与激素系统之间的相互作用。性腺激素与兴奋剂奖赏和强化之间的相互关系，在雌性啮齿动物中大体上表现出可靠且稳健的证据；然而，在雌性非人灵长类和女性中的结果则较为不一致。这些不一致结果很可能源于月经周期在受试者内及受试者间的广泛变异性（即周期时长），以及卵巢激素水平（如E2和P4水平）的差异。此外，在女性中，不可能像在雌性大鼠或非人灵长类中那样，在兴奋剂暴露前完整判定整个月经周期；不过，在雌性非人灵长类中，于兴奋剂暴露前判定完整月经周期的研究也较为稀少。另一方面，雌性啮齿动物的动情周期及相应E2与P4水平变异性明显较小，并且在兴奋剂暴露前较易获得完整动情周期和激素水平资料。最后，尽管已有研究考察了雄性和男性中性腺激素与兴奋剂之间的相互关系，但与女性、妇女以及卵巢激素相比，这种关系在兴奋剂奖赏和强化中的作用提示并不稳定。认识下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，包括兴奋剂对性腺激素的影响及其反向作用，对于开发个体化的兴奋剂滥用药物治疗策略、尤其是面向女性的治疗方案，以及理解性别特异性的兴奋剂滥用表型，具有关键意义。
1 Introduction
本文首先指出，兴奋剂相关物质使用障碍属于慢性复发性疾病，其核心特征是强迫性或难以控制的用药行为，以及在明知存在负面后果时仍持续使用。除经典的中脑边缘奖赏通路外，内分泌系统，尤其是性腺激素，在调节药物易感性、使用升级、戒断和复吸严重程度方面具有重要作用，且这一作用在女性中尤为突出。研究人员据此提出综述目的：整合兴奋剂使用与内分泌功能或功能障碍之间的关系，并总结内分泌调节对兴奋剂奖赏与强化的影响，重点聚焦雌二醇（E2）、孕酮（P4）和睾酮（T）与可卡因、安非他命、甲基苯丙胺之间的双向关系。文章同时强调，虽然男性总体上更易诊断为兴奋剂使用障碍，但女性在若干关键表型上呈现更高脆弱性，包括更快从娱乐性使用进展为问题性使用、更难戒断以及更短的戒断维持期。
1.1 Rodent sex differences in reinforcement and rewards
在啮齿动物模型中，性别差异表现得较为稳定。雌性大鼠较雄性表现出更强的可卡因行为敏化，更快获得可卡因自我给药行为，尤其在较低剂量下这一差异更明显。雌性还表现出更高的摄入量、更强的获取药物动机，以及更显著的可卡因诱发复燃、应激诱发复燃和消退后的反应固着。总体而言，临床上女性更脆弱的表型在前临床啮齿动物模型中得到较一致支持，即雌性在兴奋剂奖赏和强化方面通常表现出更高易感性。
1.2 Nonhuman primate and human sex differences in reinforcement and rewards
与啮齿动物相比，非人灵长类和人类中的性别差异结果更为复杂。部分研究显示，雌性食蟹猴与女性在获得可卡因方面的动机高于雄性和男性，雌性恒河猴在卵泡期较黄体期有更高可卡因摄入量。然而，另一些研究未发现明显性别差异，且结果会受非药物替代强化物种类和可获得性的影响。在人群中，男性和女性对可卡因自我给药水平常常相近，而安非他命的性别差异又会随剂量变化而改变。主观奖赏效应方面，研究结果亦不一致：部分研究未观察到男女差异，部分研究则显示男性或卵泡期女性的主观愉悦感更高。综合来看，非人灵长类和人类中的性别差异并不如啮齿动物那样稳定，但当差异出现时，通常仍表现为雌性或女性在强化维度上更脆弱。
1.3 Conclusions regarding sex differences
跨物种证据表明，兴奋剂使用障碍及其奖赏、强化机制具有显著性别维度，因此需要性别特异性的实验设计与治疗策略。啮齿动物研究较一致地支持雌性更脆弱的表型，而非人灵长类与人群研究则呈现较多异质性。文章据此说明，后续讨论将更多聚焦于女性和卵巢激素，因为在目前证据框架下，性腺激素对女性兴奋剂奖赏与强化的调节作用更加明确。
2 HPG axis overview and neurobiological integration
本节概述下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的层级式内分泌级联结构：下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元刺激垂体前叶分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），后者再作用于性腺，促使其合成和分泌雌激素、孕酮及雄激素。性类固醇不仅反馈调节下丘脑和垂体，还广泛作用于奖赏相关脑区，如腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）、前额叶皮层（PFC）、杏仁核（AMYG）、下丘脑和海马（HPC）。文章进一步指出，性类固醇通过基因组和非基因组机制调节多巴胺能、谷氨酸能和GABA能信号通路。例如，雌激素受体ERα、ERβ和GPER可快速调节中脑边缘通路中的多巴胺释放、受体敏感性及转运体功能，并影响AMPA/NMDA受体转运；E2还可降低抑制性张力。雄激素同样可改变多巴胺反应性、谷氨酸受体表达以及GABA能抑制。由此，HPG轴不仅参与生殖内分泌调控，也深度整合进奖赏加工、强化学习、应激反应和执行控制等神经行为过程中，构成兴奋剂滥用的重要生物学基础。
3 Estrous and menstrual cyclicity
文章指出，动情周期与月经周期具有物种特异性的激素波动模式，并由此塑造行为和生理结局。雌性啮齿动物的动情周期较短，阶段划分明确，个体内稳定性较高；而雌性非人灵长类和女性的月经周期更长，卵泡期和黄体期持续时间更久，且个体内与个体间变异显著。
3.1 Hormonal cyclicity in rodents
在雌性啮齿动物中，动情周期约为4–5天，包括动情前期、动情期、动情后期和间情期。E2在动情前期显著升高，P4则在E2下降后迅速上升并触发LH峰，从而促进排卵。与灵长类不同，啮齿动物的排卵前P4峰出现在排卵之前。作者同时指出，即便在啮齿动物中，各阶段内E2和P4的幅度和时序仍存在一定变异，但总体上远小于月经周期物种。相比之下，雄性啮齿动物的激素波动更多表现为昼夜节律变化，循环性远不如雌性显著。
3.2 Nonhuman primates and humans
雌性猕猴和女性具有相似的月经周期结构。月经周期始于月经来潮，随后依次为卵泡期、排卵和黄体期。E2在卵泡中晚期逐渐升高并在排卵前达到峰值，P4则在排卵后进入黄体期明显升高。文章特别强调，女性月经周期长度、卵泡期和黄体期持续时间以及E2、P4水平都存在较大的个体差异，而这种较大的周期内和周期间变异，可能是非人灵长类和人类研究中较难获得一致结论的重要原因。
4 Stimulant-induced disruption of the HPG axis
本节系统总结兴奋剂如何反向扰乱HPG轴，影响E2、P4、T的分泌及生殖周期功能。总体结论是：兴奋剂可在多物种中干扰性腺激素稳态，尤其在雌性中可显著破坏动情或月经周期。
4.1 Rats
在大鼠中，急性和慢性可卡因暴露均可显著扰乱HPG轴。慢性暴露会破坏性类固醇生成和动情周期，甚至导致周期停止。细胞培养研究还显示，急性安非他命可直接降低颗粒细胞释放E2和P4，提示其可直接损害卵巢类固醇生成。由于啮齿动物交配行为与内分泌状态紧密耦联，文中也将部分激素依赖性性行为作为功能性指标，用于反映兴奋剂对性腺激素活动时序的干扰。
4.1.1 Estrogen
关于E2，急性兴奋剂效应具有药物和性别差异。高剂量急性可卡因可增加雄性大鼠中枢E2，而在雌性中则多表现为降低中枢及外周E2，尤其在动情前期更明显。相反，急性甲基苯丙胺可提高雌性循环E2，并增强相关生理和行为反应。慢性暴露则表现出更持久的卵巢功能紊乱：可卡因和甲基苯丙胺均可升高雌性大鼠的基础性E2并破坏动情周期，而安非他命更可能通过干扰cAMP和Ca
2+信号抑制卵巢颗粒细胞类固醇生成。作者据此认为，不同兴奋剂通过不同中枢和卵巢机制扰乱E2调控。
4.1.2 Progesterone
P4方面，急性可卡因通常增加雌雄大鼠外周和中枢P4，且在雌性动情前期效应更强，但这种激素升高并不一定伴随行为功能增强，高剂量可卡因反而会抑制P4依赖的交配行为。相较之下，急性或短期慢性安非他命、甲基苯丙胺更常促进与P4相关的雌性交配行为。慢性可卡因则表现为更明确的P4抑制作用：消除高P4的动情前期、削弱P4峰值并降低循环P4。这提示反复暴露后，兴奋剂作用会从短暂的神经内分泌调节转变为持续性内分泌失调。
4.1.3 Testosterone
T及雄激素依赖过程同样受兴奋剂影响。高剂量急性可卡因可增加雌雄大鼠T及其代谢物，但低剂量或慢性精神兴奋剂又可抑制循环T并干扰GnRH调节。慢性可卡因暴露，无论发生于宫内还是成年期，均可降低T合成、损害Leydig细胞功能并破坏雄激素依赖行为。相比之下，安非他命和甲基苯丙胺有时会促进雄性相关行为，这提示不同兴奋剂对雄激素系统和多巴胺敏化的作用机制并不相同。
4.2 Nonhuman primates and humans
在非人灵长类和人类中，急慢性可卡因暴露同样可改变循环性腺激素，并可导致月经周期功能障碍，包括周期紊乱、闭经、无排卵和黄体期功能障碍。女性可卡因滥用与生殖功能受损存在关联，但作者也提醒，由于临床对象常伴多药物共用，因此动物模型对阐明特异因果关系尤为必要。
4.2.1 Estrogen
急性可卡因可提高卵泡中期雌性恒河猴的E2，且在基线E2较低时更明显；但对黄体中期雌性和雄性恒河猴则影响不明显。慢性可卡因则呈现相反方向，在卵泡期重复给药可降低E2，并伴随异常周期长度和无排卵，提示急性和慢性作用机制可能不同，甚至可能存在耐受现象。
4.2.2 Progesterone
与E2相比，急性可卡因对非人灵长类P4的直接影响证据较少，多数研究未见显著改变。慢性可卡因条件下，P4降低主要见于无排卵周期，而在有排卵周期中峰值P4可接近对照水平。作者据此推断，P4降低更可能是慢性可卡因先扰乱E2、FSH、LH及卵泡发生，继而造成无排卵和继发性黄体功能不足的结果，而非直接抑制P4分泌。
4.2.3 Testosterone
关于T，急性可卡因在非人灵长类中的结果并不完全一致：部分研究显示雄性恒河猴T升高，部分研究则未见改变；雌性在卵泡中晚期可见T升高。人群中，急性可卡因对T影响不稳定，但慢性使用的线索较一致，例如3α-androstanediol水平与可卡因使用年限呈负相关，且部分可卡因使用障碍男性存在低T状态。
4.3 Between-species comparisons
跨物种比较表明，急性兴奋剂对E2和P4的影响在不同物种间一致性较差，而对T的升高效应相对更一致。慢性效应方面，P4和T下降在跨物种上更一致，E2则在啮齿动物和非人灵长类中呈分化表现。更重要的是，无论在啮齿动物还是非人灵长类，慢性兴奋剂暴露都会扰乱雌性的周期性功能，而且这种紊乱可持续至戒断期。
5 Gonadal hormones as modulators of stimulant use
在兴奋剂反向影响HPG轴之外，文章进一步综述性腺激素如何正向调节兴奋剂奖赏、强化及复吸脆弱性。总体上，E2多表现为促进性因素，P4多表现为保护性因素，而T的证据最不一致。
5.1 Rodents
在啮齿动物中，E2可稳定增强获取、升级、摄入量、动机以及部分复燃行为；卵巢切除（OVX）可削弱这些行为，而E2替代可恢复之。机制上，E2通过ER受体增强多巴胺释放、调节转运体与D
1/D
2受体动力学，并影响前额叶-纹状体通讯，从而放大奖赏敏感性。与之相反，P4通常抑制兴奋剂寻求，降低摄入、升级、动机和复燃，并在一定程度上拮抗E2增强效应。其机制可能涉及P4及其神经活性代谢物对多巴胺能和GABA能通路的调节，以及对甲基苯丙胺神经毒性的神经保护作用。T在啮齿动物中的作用则不稳定，既有抑制也有促进兴奋剂相关行为的报道，提示其效应依赖剂量、年龄和实验情境。
5.2 Humans and nonhuman primates
在非人灵长类和人群中，E2对兴奋剂强化的促进作用不如啮齿动物稳定。多数研究未能可靠证明月经周期阶段对自我给药的显著影响，但在部分研究中，卵泡期女性主观“high”或“good drug effect”更高，且与E2水平正相关。P4则表现出较一致的保护倾向：在雌性恒河猴中可降低可卡因自我给药；在女性和男性中，外源性P4可降低可卡因的积极主观效应，尽管并不总能减少实际自我给药或临床用药指标。值得注意的是，P4和其代谢产物别孕烯醇酮（allopregnanolone）与较低焦虑、较低渴求、更佳认知表现和更好的生活质量指标相关。T在非人灵长类和人中的干预研究极少，且由于其自身滥用潜力和心血管风险，临床治疗前景有限。
6 Clinical and therapeutic implications
文章认为，性腺激素与兴奋剂滥用之间存在明确的双向关系，因此应重视基于激素的治疗策略，尤其是针对女性。作者特别区分两类不同治疗目标：一类是直接减少药物使用和奖赏过程，另一类是纠正兴奋剂所致内分泌功能障碍。两者并不等同，治疗路径也可能不同。基于现有证据，P4直接或间接靶向策略较具潜力，既可能降低部分奖赏相关指标，也可能改善焦虑、渴求等生活质量指标。但外源性P4未必能够恢复正常月经周期，因此其治疗价值存在边界。文章同时提出，催产素（oxytocin）等下丘脑肽类因可减轻可卡因所致P4紊乱，可能成为调节HPG轴功能的新型候选治疗靶点。此外，临床试验设计中应充分考虑激素状态、避孕药使用和生殖健康因素，否则可能掩盖治疗效应或增加结果变异性。
7 Conclusion
综上，HPG轴对兴奋剂使用具有强有力的双向调控作用：一方面，兴奋剂可破坏性腺激素生成与周期性；另一方面，内源性与外源性性腺激素又可调节药物效力、奖赏、动机和复吸，且这种作用在女性中尤其显著。P4跨物种地表现出较明确的保护作用，而E2的促进作用在啮齿动物中最稳健，在非人灵长类和人群中则受较大个体差异影响。文章最终强调，若在研究与临床中忽视HPG轴功能状态，如性别、生殖阶段、避孕方式和激素治疗背景，将难以准确理解兴奋剂使用障碍的生物学机制，也会限制个体化治疗策略的发展。
