《Frontiers in Neurology》：A prognostic model incorporating MCP-1 and IL-8 for early risk stratification in acute ischemic stroke patients receiving intravenous thrombolysis: a retrospective development with temporal validation
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目的：探讨接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中（AIS）患者中，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白细胞介素-8（IL-8）的表达特征及其与临床预后的关系。
方法：这项回顾性研究纳入了300例接受静脉溶栓治疗的AIS患者。按时间顺序将患者分为开发队列（n=200
目的：探讨接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中（AIS）患者中，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白细胞介素-8（IL-8）的表达特征及其与临床预后的关系。
方法：这项回顾性研究纳入了300例接受静脉溶栓治疗的AIS患者。按时间顺序将患者分为开发队列（n=200）和时序验证队列（n=100）。动态子研究队列（n=150）在24小时和72小时进行连续采样。根据90天改良Rankin量表（mRS）评分将患者分为良好结局组（mRS≤2，n=192）和不良结局组（mRS>2，n=108）。另纳入一个独立的健康对照组（n=100）作为参考。研究人员仅使用入院时可获得的变量（年龄、美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分、梗死体积、MCP-1、IL-8）进行多因素Logistic回归分析，构建了用于早期风险分层的预后列线图。研究进行了内部Bootstrap验证和时序验证，并通过决策曲线分析（DCA）评估了在临床基线模型中加入生物标志物所带来的净临床获益。
结果：在AIS队列中，不良结局组的MCP-1和IL-8水平均显著高于良好结局组（均p<0.001）。动态分析显示，仅在不良结局组中观察到持续升高至72小时（交互作用p<0.001）。开发队列的多因素分析确定年龄、NIHSS评分、梗死体积、MCP-1和IL-8为独立预测因子。该列线图在开发队列中的C-index为0.872，在时序验证队列中为0.842，校准度良好。决策曲线分析证实了在两个队列中均存在净临床获益。预测不良预后的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为：MCP-1为0.773，IL-8为0.742，两者联合为0.839。决策曲线分析确认了增强生物标志物的模型具有额外的临床净获益。
结论：MCP-1和IL-8是接受静脉溶栓治疗的AIS患者的独立预后生物标志物。两者的持续升高及其在临床预测列线图中的联合应用显著增强了早期风险分层能力，为个体化治疗管理提供了潜在的工具。
论文解读：基于MCP-1与IL-8的急性缺血性卒中静脉溶栓患者早期预后模型构建与验证
一、 研究背景与意义
急性缺血性卒中（AIS）占所有卒中的约85%，尽管再灌注疗法取得了进展，其仍是导致长期残疾和死亡的主要原因。除了最初的缺血损伤外，神经炎症在继发性脑损伤和功能恢复中起着关键作用。受损神经元释放的损伤相关分子模式会触发驻留小胶质细胞的活化及外周免疫细胞向受损血脑屏障的募集。在众多炎症介质中，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）和白细胞介素-8（IL-8/CXCL8）已成为关键角色。既往研究表明，MCP-1可募集单核细胞/巨噬细胞至缺血病灶，其水平升高与大梗死体积和不良神经功能结局相关；IL-8作为中性粒细胞的主要趋化因子，其在卒中急性期的升高也与不良功能结局和死亡率增加独立相关。然而，现有研究多依赖入院时的单时间点测量，未能捕捉这些趋化因子在关键的72小时内的动态演变过程。此外，特定的卒中病因（TOAST分型）或梗死部位是否会差异性地激活这些通路尚不清楚，且缺乏将这些生物标志物与既定临床预测因子整合以实现早期风险分层的实用预后工具。因此，本研究旨在开发和时序验证一种结合MCP-1和IL-8的早期预测模型，用于接受静脉溶栓的AIS患者的90天不良结局预测，并探索这些生物标志物的早期时间轨迹及其与卒中亚型和梗死部位的关联。该研究发表于《Frontiers in Neurology》。
二、 关键技术方法概述
本研究为回顾性观察性研究，于2023年9月至2024年10月在聊城市人民医院开展。研究人员筛选了发病4.5小时内就诊并接受静脉溶栓的AIS患者电子病历。最终纳入300例患者，按入院日期先后分为开发队列（前200例）与时序验证队列（后100例）。研究中设立了一个包含150例患者的动态子研究队列，用于进行24小时和72小时的连续采样。所有生物标志物检测均采用Luminex多重荧光检测试剂盒进行。统计分析方面，研究人员采用多因素Logistic回归分析确定独立预测因子，并构建了整合临床变量与生物标志物的列线图。模型的区分度通过C-index和ROC曲线下面积（AUC）进行评估，校准度通过校准图和Hosmer-Lemeshow检验进行评价，并利用决策曲线分析（DCA）量化模型在广泛阈值概率下的净临床获益。
三、 研究结果
MCP-1和IL-8水平比较
研究结果显示，AIS队列的MCP-1和IL-8水平均显著高于健康对照组（均p<0.05）。在AIS患者内部，不良结局组（mRS>2）的MCP-1和IL-8水平分别为246.79±57.38 pg/mL和88.54±17.73 pg/mL，显著高于良好结局组（mRS≤2）的196.84±49.21 pg/mL和72.36±15.42 pg/mL（p<0.05）。
良好与不良结局组临床数据比较
两组间在年龄、高血压、心房颤动、脑水肿、症状性出血、梗死体积、NIHSS评分、发病到治疗时间（OTT）、空腹血糖（FPG）、白细胞计数（WBC）和血小板计数（PLT）水平上存在显著差异（均p<0.05）。而在性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病、既往卒中史、TOAST分型、责任血管、肌酐（Scr）、血红蛋白（Hb）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等方面未见统计学显著差异。
炎症标志物的动态变化
在对150例患者进行的连续监测中发现，MCP-1和IL-8呈现出不同的时间模式，且良好与不良结局组间的差异显著（交互作用p<0.001）。良好预后组的MCP-1水平在24小时达峰后于72小时回落至接近基线，而不良预后组则表现为持续升高；IL-8也呈现类似趋势，良好组为短暂升高后缓解，不良组则为进行性升高。从基线到72小时的变化量（ΔMCP-1和ΔIL-8）在不良预后组中显著更大。
探索性分析
在未调整的分析中，不同TOAST亚型间的MCP-1和IL-8水平存在显著差异（p<0.05），心源性栓塞亚型水平最高。但在调整了年龄、NIHSS评分、梗死体积等混杂因素后，这种关联不再具有统计学意义，提示其可能受卒中严重程度混淆。梗死部位分析中，前循环梗死患者的IL-8水平高于后循环，而MCP-1水平无显著差异，但这同样可能是大体积梗死的混淆效应所致。
开发与验证队列的基线特征
开发队列与时序验证队列在年龄、性别、血管危险因素、NIHSS评分、梗死体积、MCP-1和IL-8水平及不良结局比例上均无显著差异（均p>0.05），确保了时序验证的有效性。
早期风险分层的多因素分析
基于入院时可获得变量的多因素Logistic回归分析确定，年龄、入院NIHSS评分、梗死体积、MCP-1和IL-8是90天不良结局的独立预测因子（均p<0.05），这五个变量被选中用于构建列线图。
MCP-1、IL-8及其联合对AIS患者短期不良预后的预测价值
ROC分析表明，在开发队列中，MCP-1的AUC为0.773，IL-8为0.742，两者联合的AUC为0.839。DeLong检验显示，联合模型的预测性能显著优于任一单一指标（均p<0.05）。相较于仅含临床变量的模型，加入MCP-1和IL-8使AUC提升了约0.038至0.051，且差异具有统计学意义。
临床预测列线图的开发
研究人员构建了一个包含上述五个独立预测因子的列线图。该列线图在开发队列中表现出优异的区分度，C-index达0.872，内部Bootstrap验证得出的偏差校正C-index为0.851，校准图显示预测概率与观察概率之间具有良好的一致性。
列线图的时序验证
将该列线图直接应用于时序验证队列，其C-index为0.849，校准度满意，Hosmer-Lemeshow检验p值为0.718。决策曲线分析进一步支持了其在验证队列中的潜在临床效用。
决策曲线分析评估临床实用性
在验证队列中，与仅使用临床因素的模型相比，联合模型在10%至60%的阈值概率范围内提供了更高的净获益。在30%的阈值概率下，联合模型的净获益为0.28，而临床模型为0.19，相当于每100名患者中可额外正确识别9名真阳性患者且不增加假阳性分类。
四、 讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究开发的基于入院数据的预后模型，在加入MCP-1和IL-8后，为常规临床变量增添了有意义的预测信息。纵向观察发现，预后良好者的炎症反应呈自限性，而不良者的炎症状态则持续或升级，这为入院时这些趋化因子的预后相关性提供了生物学支持。尽管AUC的绝对提升幅度不大，但决策曲线分析支持了其潜在的临床实用性。研究还探讨了不同病因和梗死部位与生物标志物的关系，但强调这些发现受卒中严重程度混淆，需谨慎解读。研究人员也坦承了本研究的局限性，包括单中心设计、回顾性分析、动态观察时间有限、炎症网络考量不全以及最重要的——模型仅在接受静脉溶栓的特定人群中开发和验证，不能外推至其他治疗群体。
结论翻译：
MCP-1和IL-8是接受静脉溶栓治疗的AIS患者的独立预后生物标志物。它们的持续升高以及在临床预测列线图中的联合应用，显著增强了早期风险分层能力，为个体化治疗管理提供了潜在的工具。
