PSAP通过促进ASAH1介导的神经酰胺代谢来预防急性心肌缺血-再灌注损伤

《Journal of Cardiovascular Translational Research》：PSAP Protects Against Acute Myocardial Ischemia–Reperfusion Injury by Promoting ASAH1-Mediated Ceramide Metabolism

　　

摘要

心肌缺血-再灌注（I/R）损伤仍然是心血管疾病的主要诱因之一。然而，由于其潜在的分子机制尚不明确，有效的治疗方法仍然缺乏。本研究旨在探讨溶酶体蛋白prosaposin（PSAP）在急性I/R损伤期间调节神经酰胺稳态和心肌细胞凋亡的功能及其下游机制。在我们的研究中，我们发现急性I/R手术后的心脏中PSAP表达显著下调。通过AAV9-PSAP-OE在体内恢复PSAP蛋白表达可显著减小梗死面积并减轻心肌细胞凋亡。同样，在OGD/R处理的小鼠原代心肌细胞（NRCMs）中过表达PSAP可降低凋亡，而敲低PSAP则会加剧凋亡。从机制上看，PSAP通过恢复溶酶体N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1（ASAH1）的表达来加速神经酰胺降解途径，从而减轻I/R引起的神经酰胺积累和心肌细胞凋亡。我们的结果揭示了PSAP功能的新机制，并强调了其作为急性心肌I/R损伤治疗靶点的潜力。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

心肌缺血-再灌注（I/R）损伤仍然是心血管疾病的主要诱因之一。然而，由于其潜在的分子机制尚不明确，有效的治疗方法仍然缺乏。本研究旨在探讨溶酶体蛋白prosaposin（PSAP）在急性I/R损伤期间调节神经酰胺稳态和心肌细胞凋亡的功能及其下游机制。在我们的研究中，我们发现急性I/R手术后的心脏中PSAP表达显著下调。通过AAV9-PSAP-OE在体内恢复PSAP蛋白表达可显著减小梗死面积并减轻心肌细胞凋亡。同样，在OGD/R处理的小鼠原代心肌细胞（NRCMs）中过表达PSAP可降低凋亡，而敲低PSAP则会加剧凋亡。从机制上看，PSAP通过恢复溶酶体N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1（ASAH1）的表达来加速神经酰胺降解途径，从而减轻I/R引起的神经酰胺积累和心肌细胞凋亡。我们的结果揭示了PSAP功能的新机制，并强调了其作为急性心肌I/R损伤治疗靶点的潜力。

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