SREBP2独立于胆固醇生物合成过程，促进巨噬细胞的替代激活以及过敏性气道炎症的发生

《Cell Death & Disease》：SREBP2 promotes macrophage alternative activation and allergic airway inflammation independent of cholesterol biosynthesis

　　

摘要

免疫代谢重编程日益被认为是调节巨噬细胞激活和功能的关键因素。本研究旨在阐明SREBP2-胆固醇生物合成途径在过敏性哮喘期间间质巨噬细胞（IMs）向M2型巨噬细胞极化过程中的作用。我们观察到，在哮喘小鼠的肺部，M2型巨噬细胞显著增多，且其SREBP2-胆固醇生物合成活性增强。IL4是一种在过敏性哮喘中起关键作用的促过敏细胞因子，它能够诱导SREBP2成熟并激活巨噬细胞中的胆固醇生物合成信号通路。此外，抑制SREBP2的成熟可以抑制IL4诱导的M2型巨噬细胞激活，这一效应在体外和体内实验中均得到验证。有趣的是，这种效应与细胞内胆固醇水平无关；相反，胆固醇本身会负调控SREBP2的成熟和M2型巨噬细胞的激活。从机制上看，成熟的SREBP2通过转录调控IRF4的表达，并与其相互作用以促进IL4诱导的M2型巨噬细胞激活。另外，髓系特异性Scap基因的缺失会阻碍巨噬细胞中SREBP2的成熟过程，从而导致M2型巨噬细胞激活减少和过敏性气道炎症减轻。这些发现突显了SREBP2-IRF4轴在调节间质巨噬细胞向M2型极化过程中的关键作用，并为哮喘治疗提供了潜在的治疗靶点。