靶向代谢组学研究评估恩格列净在帕金森病模型中的积极作用：重点关注犬尿氨酸通路和氧化应激

《Scientific Reports》：Targeted metabolomics to assess positive effects of empagliflozin in a Parkinson’s disease model: focused on the kynurenine pathway and oxidative stress

　　

摘要

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（如恩格列净（EMPA））因其潜在的神经保护作用而受到越来越多的研究，但它们在帕金森病（PD）中的整体代谢影响仍不完全清楚。我们使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD小鼠模型，研究了EMPA对色氨酸（TRP）代谢、神经递质水平以及纹状体中抗氧化标志物的影响。采用靶向超高性能液相色谱串联质谱（UHPLC–MS/MS）技术进行代谢物定量分析。组间差异通过Welch的双样本t检验进行评估，并进行了假发现率校正；多元分析用于探索性模式识别。EMPA处理显著增强了犬尿氨酸途径（KP）的神经保护作用，增加了MPTP诱导的PD动物体内的犬尿氨酸酸（KA）、邻氨基苯甲酸（AA）和黄尿酸（XA）及其相应酶活性的比例。KA/TRP比例的选择性升高而KYN/TRP比例没有相应变化，表明EMPA可能通过恢复纹状体中的星形胶质细胞氧化还原状态来发挥神经保护作用，而不是通过广泛调节IDO/TDO驱动的TRP分解代谢。在Sirtuin3敲除（S3KO）小鼠中，EMPA降低了3-羟基犬尿氨酸（3OHK）水平和氧化应激指数（3OHK/(KA + AA + XA)），并改善了谷胱甘肽的氧化还原状态，表现为GSSG水平降低和GSH/GSSG比例改善。这些结果表明，EMPA在PD小鼠模型中具有显著的神经代谢效应，使KP代谢途径向神经保护性代谢物方向转变，并改善了氧化还原平衡——尤其是在Sirtuin3缺乏导致的线粒体功能障碍背景下。未来需要将这些发现扩展到其他实验模型和临床环境中，以充分阐明EMPA在神经退行性疾病中的转化潜力。