《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Sex differences in the associations between lifestyle, intestinal permeability and brain health in middle-aged adults.
编辑推荐：
背景（Background）：证据表明脑健康与肠道健康相关。目前尚不清楚作为脑健康危险因素的肠道通透性（intestinal permeability, IP）生物标志物升高——结合肠脑轴（gut–brain axis）中的性别差异——是否及如何在中年成人中发
背景（Background）：证据表明脑健康与肠道健康相关。目前尚不清楚作为脑健康危险因素的肠道通透性（intestinal permeability, IP）生物标志物升高——结合肠脑轴（gut–brain axis）中的性别差异——是否及如何在中年成人中发挥作用。目的（Aim）：评估中年健康女性与男性中IP生物标志物与脑健康的关联。方法（Methods）：研究人员对巴塞罗那脑健康倡议（Barcelona Brain Initiative Initiative, BBHI）队列中827名具有完整神经心理评估、神经丝轻链（neurofilament light-chain, NfL）及脑部MRI数据的受试者（中位年龄52岁，男性427人）展开研究。分析校正了临床变量、体力活动、睡眠、营养、社交互动及生命意义规划（vital plan）。IP通过血浆脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein, LBP）、连蛋白（zonulin）及可溶性CD14（soluble CD14, sCD14）水平评估。整合分析采用多重因子分析（Multiple Factor Analysis, MFA）。同时分析随访4年期间的神经系统、精神及其他19种疾病复合终点诊断情况。结果（Results）：在充分校正的模型中，单一IP生物标志物与脑健康的关联在女性和男性中均较弱。女性中，IP生物标志物与年龄、高血压及高胆固醇血症共同构成MFA第二维度（Dimension 2），该维度与皮质和白质体积呈负相关，与血浆NfL呈正相关（均p<0.05）。男性中，IP生物标志物与高酒精摄入共同构成MFA第三维度（Dimension 3），该维度与海马及皮质体积减小及更高血浆NfL相关（均p<0.05）。仅在女性中，含IP生物标志物的维度与神经系统疾病诊断（OR, 95%CI: 2.3, 1.5–3.6）及其他疾病（OR, 95%CI: 1.3, 1.1–1.6）发生风险相关。结论（Conclusion）：IP生物标志物与脑健康的关联因性别及临床和生活方式因素而异。女性比男性更明显，中年时期IP生物标志物即与脑健康相关联。
论文解读：中年人群肠道通透性与脑健康关联及性别差异——基于巴塞罗那脑健康倡议（BBHI）队列的研究
研究背景
既往研究提示脑健康（brain health）与肠道屏障功能密切相关，肠脑轴（gut–brain axis）涉及肠道微生物代谢产物、下丘脑–垂体–肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴、免疫及神经通路。肠道通透性（intestinal permeability, IP；俗称"肠漏" leaky gut）升高可致细菌产物入血引发低度慢性炎症，进而通过肠脑轴影响神经系统健康。IP常用血浆生物标志物包括脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein, LBP）、连蛋白（zonulin）及可溶性CD14（soluble CD14, sCD14）。已有研究发现上述标志物与阿尔茨海默病、抑郁及痴呆风险相关，但多在65岁以上老年人群中进行。中年（mid-life）是脑健康轨迹塑造的关键窗口期，且肠脑轴存在性别二态性（sexual dimorphism），雌激素可影响肠道屏障及免疫应答，而目前缺乏在中年健康人群中按性别分层探讨IP生物标志物与多维脑健康指标（认知、心理、MRI结构像、神经丝轻链 neurofilament light-chain, NfL）关联的研究。因此Tume R等人开展本研究，旨在明确中年健康女性与男性中IP生物标志物与脑健康测量指标的关联及其与生活方式、临床因素的整合作用。本文发表于《Brain, Behavior, ……》。
主要关键技术方法
研究人员采用巴塞罗那脑健康倡议（Barcelona Brain Health Initiative, BBHI）前瞻性队列，从初始5468名40–65岁无神经精神疾病基线诊断的社区受试者中，选取具基线血标本、高分辨率3T脑MRI及完整神经心理测评的827人（女400，男427；中位年龄53岁）进行分析。IP通过ELISA检测血浆LBP、zonulin、sCD14；脑健康评估含综合神经心理测验得出全局及域特异性认知分数、DASS-21抑郁焦虑压力量表、T1/T2加权MRI测得颅内体积校正后海马/皮质/白质体积、Simoa法测血浆NfL；生活方式含国际体力活动问卷（IPAQ）、MEDAS-14地中海饮食评分、Lubben社交网络量表、Ryff心理幸福感量表意义子量表（MLQ、vital plan）、Jenkins睡眠量表、AUDIT饮酒量表及吸烟/BMI/社会经济地位。统计分析按性别分层，用主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）降维IP标志物，线性回归（心理量表用Tobit回归）检验IP主成分与脑健康指标关联并校正多变量；采用多重因子分析（Multiple Factor Analysis, MFA）整合临床、生活方式及IP变量提取维度，再回归关联脑影像/NfL；随访4年新发诊断用logistic回归分析，显著性设为p<0.05，探索性研究未做多重比较校正。
研究结果
Demographic and Clinical Characteristics（人口学与临床特征）
BBHI亚组为教育及社会经济发展水平偏高的中年健康人群，男性BMI、饮酒量、高血压比例高于女性，女性自报睡眠质量略差、社交网络评分更高，无胃肠疾病诊断史，基线整体认知接近BBHI队列均值。
Intestinal permeability markers（肠道通透性标志物）
女性血浆sCD14水平显著高于男性（p<0.001），LBP与zonulin无性别差异。PCA显示PC1在各性别均由三标志物共同贡献（高值代表高IP），PC2在女性反映LBP与zonulin反向关系，在男性反映LBP与sCD14反向关系。
Association between intestinal permeability biomarkers and brain health measurements（IP生物标志物与脑健康测量的关联）
单独IP标志物及PC在充分校正模型中标准化β多≈|0.10|，关联较微弱。女性PC2（LBP↑–zonulin↓组合）与皮质体积负相关（βst=-0.11, p=0.023）、与血浆NfL正相关（βst=0.10, p=0.020），且与DASS焦虑分负相关（βst=-0.26, p=0.007）。男性PC1与左侧海马体积负相关（βst=-0.11, p=0.049）、与处理速度呈边际负相关，PC2（LBP↑–sCD14↓组合）与工作记忆正相关（βst=0.13, p=0.019）、与NfL负相关（βst=-0.10, p=0.037）。
Integrative analysis combining intestinal permeability biomarkers and brain health determinants（整合IP生物标志物与脑健康决定因子的综合分析）
MFA中女性Dim 2由年龄、BMI、高血压、高胆固醇及IP标志物共同贡献（IP占18%），Dim 3由生活方式（高酒精/吸烟）、睡眠干扰、中等教育及低LBP贡献（IP占10%）；男性Dim 3由高IP标志物（占37%）、高酒精摄入及较高地中海饮食评分贡献。回归显示：女性Dim 2与皮质体积（βst=-0.39, p<0.001）、白质体积（βst=-0.22, p<0.001）负相关，与NfL正相关（βst=0.28, p<0.001）；女性Dim 3与NfL弱正相关（βst=0.10, p=0.037）。男性Dim 3与双侧海马（左βst=-0.15, p=0.011；右βst=-0.14, p=0.012）、皮质体积（βst=-0.13, p=0.011）负相关，与NfL正相关（βst=0.12, p=0.020）。
Association of dimensions including intestinal permeability and diagnosis of diseases during follow-up（含IP维度与随访期间疾病诊断的关联）
4年随访logistic回归显示，仅女性Dim 2与任意19种疾病复合终点（OR=1.3, 95%CI 1.1–1.6）及神经系统疾病诊断（OR=2.3, 95%CI 1.5–3.6）风险升高显著相关；女性Dim 3与神经（OR=1.5, 95%CI 1.0–2.3）及精神疾患（OR=1.5, 95%CI 1.1–2.1）风险边际相关。男性Dim 3与各疾病诊断均无统计学显著关联。
讨论与结论总结
本研究表明IP生物标志物与脑健康的关联存在性别差异且依赖其与临床及生活方式因子的整合。女性IP标志物与年龄强相关（可能受绝经过渡影响），整合入含增龄、高血压、高胆固醇的Dim 2后与脑萎缩及NfL升高、新发神经疾患风险相关，提示中年女性或为通过干预IP维护脑健康的关键窗口期。男性IP与年龄无显著相关，整合入含高酒精摄入的Dim 3后与海马及皮质体积缩小、NfL升高关联，但未转化为4年内确诊风险增高。LBP及sCD14在两性具不同生理含义——女性高LBP可能与雌激素保护效应有关，男性sCD14更倾向反映细菌移位致免疫活化。研究局限含IP外周血标志物具双向生物学功能、队列为健康中年人致IP变异范围有限、未校正多重检验及缺乏纵向IP动态测定。
结论（Conclusion）翻译：肠道通透性（IP）生物标志物与脑健康测量指标的关联因性别及所整合的临床和生活方式因素不同而异。女性比男性更为突出，中年时期IP生物标志物即与脑健康相关联。
