结合横向阅读（read-across）方法和基于人工神经网络的定量结构-活性关系（QSAR）模型，用于预测扁桃酸的系统毒性

《Computational Toxicology》：Integration of read-across and artificial neural network-based QSAR model for systemic toxicity prediction of Mandelic acid

【字体：大中小】 时间：2026年06月05日 来源：Computational Toxicology 2.9

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　　海曼特库马尔·乔杜里（Hemantkumar Chaudhari）|卢德维克·戈尔奇卡（Ludwik Gorczyca）|普拉贾克塔·辛皮（Prajakta Shimpi）|富美佳（Tomoka Hisaki）欧莱雅研究与创新部，新泽西州克拉克，07066，美国摘要扁桃酸（Man

海曼特库马尔·乔杜里（Hemantkumar Chaudhari）|卢德维克·戈尔奇卡（Ludwik Gorczyca）|普拉贾克塔·辛皮（Prajakta Shimpi）|富美佳（Tomoka Hisaki）

欧莱雅研究与创新部，新泽西州克拉克，07066，美国

摘要

扁桃酸（Mandelic acid）是一种广泛用于化妆品和药品中的α-羟基酸，但目前缺乏全面的系统毒性数据。为填补这一空白并确定扁桃酸系统暴露的合适参考点，本研究采用了一种综合计算框架，该框架结合了系统对比分析（read-across）和基于人工神经网络（ANN）的定量结构-活性关系（QSAR）建模。对比分析使用了Ambit、美国环保署（US EPA）的CompTox、GenRA以及经合组织（OECD）的QSAR工具箱进行。类似物的选择基于结构相似性、理化性质、毒理学特征、作用机制的合理性以及代谢途径。对比分析方法相关的不确定性按照已发布的指南进行了评估。研究发现，扁桃酸的两个关键代谢物——苯基乙醛酸（Phenylglyoxylic acid）和苯甲醇（Benzyl alcohol）是合适的类似物，其报告的未观察到不良效应水平（NOAEL）分别为189毫克/千克/天和400毫克/千克/天。采用保守的方法，选择了这些类似物中最低的NOAEL值（189毫克/千克/天）作为扁桃酸的参考点。基于ANN的QSAR模型预测扁桃酸的最低NOAEL也为151毫克/千克/天，从而验证了对比分析的结果。本研究表明，将对比分析与基于ANN的QSAR建模相结合，可以提高对比分析预测的可靠性，并为化妆品成分的安全性评估提供了一种无需动物实验的科学可靠策略。

引言

扁桃酸（CAS RN 90–64-2）是一种α-羟基酸（AHA），由于其去角质特性和抗菌活性，被广泛用于化妆品和外用药品中[1]、[2]。此外，尿液中的扁桃酸水平可作为职业性苯乙烯暴露的生物标志物[3]。

尽管扁桃酸应用广泛，但它并未被纳入化妆品成分评审委员会（CIR）[4]或消费品和非食品产品科学委员会（SCCNFP）[5]对常用AHA（如甘醇酸和乳酸）的安全性评估中。对化妆品成分的全面安全性评估需要评估多种毒理学终点，包括系统毒性以及发育和生殖毒性（DART）[6]。现有文献中关于扁桃酸的系统毒性数据非常有限。目前对扁桃酸系统毒性的认识主要来源于1950年之前的动物研究。这些研究表明，扁桃酸及其盐类的主要靶器官是肝脏、肾脏和中枢神经系统[7]。阿克塔尔（Akhtar）等人在2021年发表的研究报告称，大鼠在28天重复剂量暴露后的NOAEL为160毫克/千克/天[8]。然而，这一数值需要谨慎解读，因为160毫克/千克/天是该研究中使用的最高剂量，且未确定最低观察效应水平（LOAEL），说明所使用的剂量范围不足以识别不良效应的阈值。因此，扁桃酸在28天暴露后的真实NOAEL可能远高于报告值。在化学风险评估中，通常更倾向于使用90天重复剂量毒性研究的数据，以避免在安全边际（MoS）计算中加入额外的不确定性因素[6]。由于缺乏90天的毒性数据，消费品安全科学委员会（SCCS）建议应用不确定性因子，将亚急性（28天）暴露情况外推到亚慢性（90天）暴露情况。通常采用3的不确定性因子[6]。将此因子应用于报告的160毫克/千克/天NOAEL，得到的调整后NOAEL为53.33毫克/千克/天。此外，关于扁桃酸的发育和生殖毒性（DART）的数据也存在空白。

对比分析是化学风险评估中常用的数据填补策略，它能够利用结构和作用机制相似的物质的数据来预测目标物质的毒性。这种方法的关键在于对相似性的彻底评估。虽然结构相似性是选择物质类似物的最常见标准，但其他因素（如理化性质、代谢、化学反应性、生物活性和毒理学特征）对于确定相关性和适用性也至关重要[9]。

尽管扁桃酸具有典型的AHA结构（图1），但其独特的芳香环结构使其与其他AHA（如甘醇酸或乳酸）有所不同。这种结构差异可能限制了将其直接与其他AHA进行对比分析的科学有效性。

本研究旨在通过对比分析方法填补扁桃酸的系统毒性数据空白，并确定其作为留宿型面部化妆品成分的安全浓度。

我们提出了一种计算策略，通过利用基于人工神经网络（ANN）的QSAR建模来增强对比分析预测的可靠性，从而提高系统毒性评估的准确性。

章节摘录

方法概述

为了评估目标物质的系统毒性，采用了分层方法。首先，使用基于网络的工具/软件（如AMBIT、CompTox Chemicals Dashboard、Generalized Read-Across (GenRA)和OECD QSAR Toolbox）识别结构类似物。随后，从毒理学数据库和已发表的文献中收集这些类似物的系统毒性数据。然后对选定的类似物及其相关数据的可靠性和不确定性进行了严格评估

Ambit

搜索发现了28种结构相关的化学物质（表1）；然而，对毒理学数据的审查显示，只有一种候选类似物（苯甲酰甲酸，CAS RN 611–73–4；别名：苯基乙醛酸）具有适合对比分析的重复剂量毒性和DART数据。

CompTox Chemicals Dashboard

共识别出84种结构相似的化学物质（补充数据，表S1）；然而，由于缺乏这些物质的重复剂量、发育和生殖毒性数据

讨论

本研究使用的对比分析框架整合了来自免费获取的互补计算工具（包括AMBIT、美国环保署（US EPA）的CompTox Chemicals Dashboard、GenRA和OECD QSAR Toolbox）的预测结果。这种策略使得所选类似物在多个平台上的结果能够相互验证，从而提高了最终对比分析结论的可靠性和稳健性。

遇到的一个关键挑战是结构标准的统一性

结论

本研究通过采用稳健的对比分析方法成功填补了扁桃酸的系统毒性数据空白，从而确定了其作为留宿型面部化妆品成分的最大安全浓度。重要的是，我们提出了一种新的计算框架，通过结合基于人工神经网络（ANN）的QSAR建模来增强对比分析的可靠性。我们的方法强调了简单性

CRediT作者贡献声明

海曼特库马尔·乔杜里（Hemantkumar Chaudhari）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、资源提供、项目管理、概念构思。卢德维克·戈尔奇卡（Ludwik Gorczyca）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写。普拉贾克塔·辛皮（Prajakta Shimpi）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写。富美佳（Tomoka Hisaki）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、软件使用、资源提供。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

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