《Computational Toxicology》：Computational approaches to adverse outcome pathway networks: advances in construction, quantification, and regulatory decision support
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阿卜杜拉·阿布·哈贾尔（Abdallah Abou Hajal）|艾哈迈德·扎尔·阿尔·梅斯拉马尼（Ahmad Z.Al Meslamani）
阿布扎比阿尔艾因大学药学院，邮政信箱112612，阿拉伯联合酋长国
摘要
不良后果路径（Adverse Outcome Paths,
阿卜杜拉·阿布·哈贾尔（Abdallah Abou Hajal）|艾哈迈德·扎尔·阿尔·梅斯拉马尼（Ahmad Z.Al Meslamani）
阿布扎比阿尔艾因大学药学院，邮政信箱112612，阿拉伯联合酋长国
摘要
不良后果路径（Adverse Outcome Paths, AOPs）提供了一个从分子起始事件到不良后果的结构化因果框架，然而大多数AOP应用仍然停留在定性阶段，缺乏进行剂量-反应推断所需的定量和不确定性分析——尤其是在生物学表现为相互作用的网络时。本文概述了计算技术（包括机器学习（ML）、深度学习（DL）、自然语言处理（NLP）和知识图谱工作流）如何构建、丰富、量化和验证AOP网络。此外，还解释了这些网络如何与组学和新型方法学（New Approach Methodologies, NAMs）相结合，用于人类预测性毒理学。我们搜索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science（2010年1月至2025年12月）的文献，并通过反向/正向引用追踪以及从OECD AOP知识库和AOP-Wiki中进行了针对性检索。计算方法现在可以从异构数据中构建可扩展的AOP网络，自动化从文献中提取证据，并支持关键事件关系的定量建模。当这些网络与NAM数据相结合时，可以机械性地解释体外和组学研究结果。对于常规监管用途，计算增强型AOP网络最好作为可审计的决策支持工具，用于筛选和优先级排序。其可靠的应用需要强大的定量关键事件相关性、明确定义的适用范围、明确的不确定性量化以及系统性的毒代动力学整合，以便将体外信号转化为人类暴露情境。
引言
化学风险评估面临着持续的压力，需要提供能够在监管审查中站得住脚的信息，同时要更快、更贴近人类需求，并减少对动物实验的依赖[1]。与主要依赖缓慢且资源密集型的动物终点实验不同，“21世纪的毒性测试”愿景提出了一种基于路径的范式，该范式优先考虑与人类相关系统中的机制性扰动，利用高通量检测方法，并通过预测建模将这些信号与人群层面的风险联系起来[2]、[3]。新型方法学（NAMs），包括体外、化学计算和计算方法，越来越被认为是动物实验的可行替代方案，前提是明确定义了验证和决策框架，以增加相关性并支持替代、减少和优化动物实验的使用（3Rs）[4]、[5]。
不良后果路径（AOP）概念是机制性NAM证据的关键支持框架[6]、[7]。它描述了一个结构化的因果链，通过可测量的关键事件（KEs）和关键事件关系（KERs）将分子起始事件（MIE）与不良后果（AO）联系起来，这对危害和风险评估非常重要。为了管理和标准化这些信息，监控开发和支持状态，并使AOP材料可供下游应用使用，OECD的AOP知识库（AOP-KB）和AOP-Wiki提供了共同的基础设施[8]。Ravichandran等人[9]通过筛选48个高置信度的AOP构建了一个与内分泌相关的AOP网络，并表明该网络包含7个相互连接的组件。他们还报告说，图论分析可以识别出AOP发展中的汇聚点和分歧点。然而，尽管取得了这些进展，许多AOP应用仍然主要是定性的；它们有效地组织了信息，但往往无法提供进行外推、剂量-反应推理和下一代风险评估所需的定量和不确定性分析[10]、[11]。Sinitsyn等人[12]指出，从定性AOP向定量预测模型的转变经常受到定量数据稀缺、测量多个KE的研究较少以及模型可访问性/可转移性挑战的限制。此外，真实的毒理学反应很少遵循单一的线性路径；相互作用、汇聚和分歧促使人们采用网络视角，其中共享的KEs和相互作用的路径被视为推理和优先级排序的一级对象[13]。
人工智能（AI）工具，包括机器学习（ML），在毒理学领域取得了快速进展，涵盖了知识图谱构建[14]、用于证据发现的自然语言处理[15]和预测建模[16]。然而，当模型在异构数据流上作为“黑箱”进行训练时，AI的输出可能难以从机制上解释或符合监管机构的证据权重期望[17]。虽然许多基于AI的毒理学评估低估了以AOP为基础的因果关系和KER级别的责任，但现有的AOP和NAM综述往往更侧重于叙述性综合而非机制性整合。因此，我们总结了AI/ML如何用于构建、丰富、量化和验证AOP网络。然后可以将这些网络与组学和体外NAM输出相结合，生成可解释的人类预测模型。
章节片段
方法
本叙述性综述采用了有组织、可重复的证据收集策略。目的是捕捉AOP网络工具、创建、增强和量化AOP网络的ML技术，以及将这些网络与NAM和组学发现相结合的实例，用于人类预测性毒理学。在2010年1月1日至2025年12月31日的搜索窗口期间，OECD AOP项目和基于AI的毒理学流程显著扩展。分阶段的搜索方法遵循了JBI的标准
AOP的概念和监管基础
AOP通过将分子起始事件（MIE）与不良后果（AO）通过可测量的关键事件（KEs）联系起来，从而构建了毒理学知识[19]。早期的AOP是线性的，而新的框架通过AOP网络认识到生物复杂性，其中共享的KEs和相互作用反映了系统层面的交互[13]。开发过程包括定义MIE到AO的顺序，描述每个KE及其证据，并评估关键事件关系（KERs）[20]。
定义NAM和公共数据资源
NAM使用体外检测、计算模型和高通量筛选平台。这些方法结合使用，提供了化学活性的全面机制视图[4]。向非动物实验的转变既满足了伦理要求，也实现了科学目标，减少了动物使用，使测试更加相关、快速且更具成本效益[27]、[28]。监管和政策倡议加速了NAM的采用。例如，欧洲
机器学习在机制分类和预测中的应用
机器学习（ML）使用算法从数据中寻找模式并进行预测[57]。在毒理学中，ML整合了化学结构、检测结果和多组学谱型，将分子扰动映射到生物学效应，从而能够在没有预设假设的情况下对复杂相互作用进行建模[58]。在AOP框架内，ML预测关键事件的激活并模拟起始事件如何导致不良后果[59]、[60]。
早期的应用依赖于诸如
从AOP-wiki重建网络
随着AOP从描述性模型发展为用于预测和监管的工具，它们的实用性更加依赖于强大的计算系统。为了将AOP知识转化为可计算操作的网络，需要提取结构化关系并将其表示为保持生物学背景、来源和证据的图格式。有两种主要的计算方法用于构建AOP网络：资源描述框架（RDF）和标记属性图（LPG）
计算AOP网络的验证、报告和监管准备
为了使基于AI的AOP网络能够在监管决策支持系统中使用，必须对其进行严格验证[105]，确保其透明[54]，并有强有力的证据表明它们适合预期用途[105]、[106]。监管机构不仅要求强大的预测性能，还期望对工具的应用有全面的描述、可追溯的数据来源、系统操作的逻辑解释、明确的不确定性信息以及详尽的
计算AOP网络的实际应用
AI增强的AOP网络在机制理解、NAM和计算方法已经超越概念验证阶段并应用于监管或预监管环境的领域取得了进展。这里我们重点介绍了三个应用领域：皮肤致敏、心脏毒性和肝毒性，这些领域共同展示了AI-AOP实施的准备程度。
皮肤致敏是成功的基于AOP的监管实施的最先进例子
未来方向
AI与AOP网络的整合已不再是理论上的。在这篇综述中，出现了一个一致的模式：这些工具在化学筛选、机制优先级排序和问题构建方面最具价值。这类任务与中等不确定性的情况非常契合，这正是早期监管决策的特点。当机构面对的化学库存太大而无法通过传统方法进行测试时，AI增强的AOP网络提供了一个基于原则的、有证据支持的依据
结论
AOP框架在监管毒理学中变得越来越重要，通过与AI的整合，其效用得到了显著提升。机器学习、自然语言处理和知识图谱的最新进展促进了AOP网络的构建、分析和解释。当方法基于清晰的生物学推理、透明地整合NAM数据并明确报告不确定性时，AI增强型AOP的有效采用最为显著
CRediT作者贡献声明
阿卜杜拉·阿布·哈贾尔（Abdallah Abou Hajal）：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、可视化、调查、概念化。艾哈迈德·扎尔·阿尔·梅斯拉马尼（Ahmad Z.Al Meslamani）：撰写——综述与编辑、方法论、调查、概念化。
利益冲突声明
作者与手稿中讨论的主题或材料没有任何相关的隶属关系或财务利益冲突。这包括就业、咨询、酬金、股票所有权或期权、专家证词、已获得或待审批的资助或专利，或版税。
致谢
作者感谢Claude Sonnet（Anthropic）在语法检查、一致性及少量英语修改方面的帮助。所有由AI提出的更改都经过了作者的仔细审查和确认。
