综述：乙酰左旋肉碱（ALC）用于心境障碍的循证研究：一项系统评价与Meta分析

《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Current Evidence of Acetyl-L-Carnitine Use in Mood Disorders-: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

乙酰左旋肉碱（acetyl-L-carnitine, ALC）因其潜在的精神药理学机制及在心境障碍治疗中的作用而日益受到关注，尤其在重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）和双相障碍（bipolar disorder, BD）领域。现有证据表明，MDD患者体内ALC水平降低，该缺乏可能通过干扰线粒体脂肪酸转运、神经可塑性及神经传导等途径促成抑郁症状。本综述系统整合了随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）、开放标签研究及观察性研究的发现，探讨了成人MDD和BD患者中ALC治疗的临床结局。一项纳入15项研究的系统评价和10项研究的meta分析（含14项RCTs和1项开放标签研究，共809例受试者，治疗组392例，对照组417例）显示，与安慰剂相比，ALC显著减轻抑郁症状，疗效与标准抗抑郁药相当且不良事件更少。亚组分析提示，老年患者及难治性抑郁（treatment-resistant depression, TRD）患者获益更为显著。这些发现支持ALC作为心境障碍生物标志物及治疗药物的潜力。尚需大规模纵向研究以阐明其临床效用及心境障碍中的作用机制。

1 引言

重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）是全球患病率最高的精神疾病，也是致残的首要原因，影响全球超过2.8亿人。尽管现有多种治疗手段，但相当一部分患者无法达到临床痊愈，尤其在难治性抑郁（treatment-resistant depression, TRD）和老年抑郁中表现突出。单胺假说长期主导MDD的治疗与研究，但存在显著局限性。典型抗抑郁药通过影响神经递质发挥作用，但临床获益延迟。尽管有多种抗抑郁药类别可供选择，TRD仍然常见，许多患者经历不完全缓解或无法耐受的副作用。这些局限性凸显了拓展MDD/TRD治疗选择的紧迫需求，亟需新型、耐受性良好且具有替代机制的治疗手段，其中乙酰左旋肉碱（acetyl-L-carnitine, ALC）尤为引人注目。

ALC是一种天然存在的内源性短链乙酰化L-肉碱衍生物，通过促进长链脂肪酸跨线粒体膜转运，在线粒体能量代谢中发挥关键作用。ALC除代谢功能外，还具有神经保护、抗氧化及神经营养特性。既往文献为其抗抑郁潜力提供了充分证据，尤其在老年个体和难治性心境障碍患者中。近期一项meta分析回顾了12项RCTs（n=791），发现ALC作为单药及增效治疗显著减轻MDD抑郁症状，效应量与标准抗抑郁药相当且安全性更优。机制上，ALC通过增强线粒体功能、上调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、调节谷氨酸能神经传导及表观遗传调控情绪相关基因表达等多途径发挥抗抑郁作用。临床前数据显示，ALC可通过组蛋白乙酰化快速增加mGlu2受体表达，产生持续抗抑郁样效应。此外，ALC与抗抑郁药阿米舒比利疗效相当，但副作用更少、耐受性更好。研究发现，MDD患者血浆ALC水平显著低于健康对照，且与抑郁严重程度和病程呈负相关。ALC作为双相抑郁（bipolar depression, BD）的辅助治疗虽被使用，但未观察到抑郁症状的显著改善。ALC较游离肉碱分子更高效穿越血脑屏障（blood-brain barrier, BBB），可能具有比非乙酰化形式更强的抗抑郁效应。综上，ALC有望成为MDD的潜在治疗手段及生物标志物。

2 方法

本系统评价遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南制定方案，并在PROSPERO注册。

2.1 数据来源与检索策略

研究人员于2022年10月24日对多个数据库进行全面检索，并于2024年12月10日更新，排除动物研究。检索数据库包括Ovid MEDLINE(R)、Ovid Embase、Ovid APA PsycInfo、Ovid Cochrane Central Register of Controlled Trials、Ovid Cochrane Database of Systematic Reviews、Web of Science Core Collection及Scopus。由医学图书馆员设计并执行检索策略，采用受控词汇结合关键词检索ALC用于心境障碍的研究。

2.2 研究筛选

两名审稿人独立筛选标题和摘要，随后由另两名审稿人独立审查全文。纳入标准为：成人MDD或BD患者，接受ALC单药或增效药物治疗，报告缓解率或应答率、全因停药率或使用标准化评估量表的症状严重程度变化。合格研究设计包括RCTs、开放标签研究、非随机研究及观察性研究。排除临床前研究、病例系列、病例报告及综述文章。若多项研究来源于同一队列，选择样本量较大者。

2.3 数据提取

由两名审稿人使用标准化数据提取表提取数据，包括研究特征、干预类型、结局指标和治疗持续时间。为标准化ALC剂量，将所有数据转换为g/day。

2.4 方法学质量与偏倚风险评估

采用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）及其交叉扩展版评估RCTs的方法学质量，评估随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量、选择性报告结果及其他偏倚。非随机/观察性研究采用非随机研究偏倚风险评价工具（ROBINS-I）评估。采用GRADE评估关键结局的证据确定性。

2.5 数据分析

定量综合纳入具有可提取结局数据的RCTs。基于汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HDRS）、贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）及蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–?sberg Depression Rating Scale, MADRS）等标准化量表，采用随机效应（restricted maximum likelihood, REML）模型汇总连续型抑郁症状结局，计算标准化均数差（standardized mean differences, SMDs）及95%置信区间（95% CI）。优先采用HDRS进行主要meta分析，每项研究提取一个效应量。采用Cochran's Q检验、I²及τ²统计量量化异质性。通过漏斗图、Egger回归及Begg秩和检验评估小研究效应，必要时采用剪补法进行敏感性分析。亚组分析按对照类型（ALC单药vs安慰剂、ALC增效vs相同增效药、ALC vs另一种药物、ALC增效vs安慰剂）和年龄（主要纳入≥60岁vs <60岁研究）进行分层。同时进行meta回归分析，评估治疗持续时间和ALC日剂量对HDRS、BDI数据集的调节作用。

3 结果

3.1 研究筛选

数据库检索初获195条记录，去重及筛选后27篇全文评估，最终14项RCTs和1项开放标签临床试验符合纳入标准。10项试验（治疗组n=366，对照组n=359）具有足够数据用于meta分析，5项因数据不完整或不可提取排除定量综合。

3.2 研究特征

纳入的15项试验在意大利（n=9）、美国（n=3）、俄罗斯（n=1）、伊朗（n=1）和印度（n=1）开展，发表于1983-2024年间。样本量8-193例，年龄18-93岁。女性占多数。抑郁结局采用多种评估工具，HDRS、BDI和MADRS最为常用。治疗持续时间40天至12周，ALC日剂量1-3 g/day。诊断标准因障碍而异：5项研究纳入MDD患者，4项聚焦恶劣心境障碍，1项专门调查BD，另有1项在主要MDD人群中包含9例双相抑郁亚组。按比较类型将试验分为四组：ALC单药vs安慰剂（n=8）、ALC联合另一种抗抑郁药vs相同联合治疗（n=3）、ALC与另一种活性药物头对头比较（n=2）、ALC联合活性药物vs安慰剂（n=2）。

3.3 偏倚风险评估

多数RCTs被评为低偏倚风险或存在一定顾虑，主要与随机化过程和结局测量相关。1项试验因缺失结局数据被评为高偏倚风险。交叉试验使用RoB 2交叉工具评估。非随机试验显示严重至关键偏倚风险，与其开放标签设计一致。

3.4 结果综合

3.4.1 主要Meta分析

10项RCTs（n=366 ALC，n=359对照）的汇总估计支持ALC（SMD ?1.20, 95% CI ?2.12至?0.29；p=0.01）。尽管异质性高（I²=96.86%），效应方向一致支持ALC。逐一剔除每项研究的leave-one-out分析中，汇总估计保持同向（SMD范围?1.36至?0.82；所有p≤0.03）。排除高偏倚风险试验后结果未实质改变（SMD ?1.32, 95% CI ?2.33至?0.31；p=0.01）。Egger检验（p<0.001）和Begg检验（p=0.049）提示小研究效应，但剪补法未填补缺失研究，汇总估计不变（SMD ?1.201, 95% CI ?2.115至?0.287）。限制于安慰剂对照ALC单药试验的敏感性分析亦支持ALC（SMD ?2.41, 95% CI ?4.43至?0.39；p=0.02）。

3.4.2 亚组分析

预设亚组分析中，老年样本（≥60岁；SMD ?1.88, 95% CI ?3.26至?0.50）的效应优于主要年轻成人样本（<60岁；SMD ?0.28, 95% CI ?0.77至0.20），组间差异有统计学意义（p=0.03）。按对照组分层时，单药vs安慰剂的汇总估计最有利（SMD ?2.41, ?4.43至?0.39），而增效设计、头对头比较及联合vs安慰剂的效应估计较为保守。

3.4.3 Meta回归

探索性随机效应（REML）meta回归显示，治疗持续时间和ALC日剂量与标准化治疗效应均无明确关联。ALC日剂量的系数为?0.72 SMD单位/g/day（95% CI ?2.00至0.55；p=0.267）；治疗持续时间的系数为0.23 SMD单位/周（95% CI ?0.15至0.61；p=0.242）。

3.4.4 次要Meta分析

按抑郁评定量表分层：HDRS（9项试验；n=306 ALC，n=299对照）汇总估计支持ALC（SMD ?1.38, 95% CI ?2.41至?0.34；I²=96.9%）；BDI（4项试验；n=141 ALC，n=139对照）汇总估计亦支持ALC，但置信区间包含无效应可能（SMD ?1.33, 95% CI ?2.80至0.14；I²=96.5%）；MADRS（3项试验；n=179 ALC，n=174对照）汇总估计同样倾向ALC（SMD ?0.81, 95% CI ?2.42至0.81；I²=97.5%）。

5项研究因未报告计算效应量所需的汇总统计量而无法纳入定量综合。其中，一项研究老年患者超过40天，前20天ALC联合米安色林vs安慰剂联合米安色林，后20天ALC单药vs安慰剂，第20天无组间差异，但第40天ALC组汉密尔顿量表改善更显著（p<0.001）。一项安慰剂对照试验报告ALC 3 g/day治疗53天，汉密尔顿量表和BDI改善均优于安慰剂（p<0.0001）。另一项安慰剂对照研究报道临床改善及昼夜生物标志物评估，7例患者ALC治疗后DSM-III-R抑郁评分降低超过10分。还有一项小型非随机研究报道2例老年患者ALC 2 g/day治疗12周，HDRS评分分别从15降至0、从20降至3。最后，Villardita等评估了ALC vs安慰剂，但未以可定量汇总的方式报告抑郁症状疗效结果。

3.5 不良事件

15项试验中4项未报告不良事件（adverse events, AE）数据。鉴于报告不完整和不一致，AE结果仅作描述性总结。有患者层面发生率数据的研究中，治疗组≥1例AE的比例为0-35%，对照组为10-46%。ALC组AE主要为胃肠道（gastrointestinal, GI）和中枢神经系统（central nervous system, CNS）事件，其他系统（皮肤/皮下、泌尿、心血管、内分泌/代谢、生殖）报告较少。

第一亚组（ALC vs安慰剂）中，3项研究两臂均未报告AE，1项发现无组间差异，另1项仅报告ALC组轻微AE（口干1例、多汗1例）。第二亚组（ALC增效vs相同背景药物）中，Gavrilova等观察到ALC增效组AE 35% vs抗抑郁药单药45%；Ramezani等报告3例AE（ALC+舍曲林1例，舍曲林+安慰剂2例）。两项试验主要报告CNS事件，无严重AE。与活性药物的直接比较中，ALC报告AE更少，主要为CNS或GI事件，而对照组事件反映药物特异性特征（如阿米舒比利的内分泌事件）。第四亚组（ALC联合vs安慰剂）中，GI事件在两臂均最常见，其次为CNS。

报告严重/重度AE的研究中，严重事件罕见（治疗组2例，对照组1例），经裁决均不归因于ALC。值得注意的是，增效试验中未发生严重AE。阿米舒比利对照组报告1例ALC受试者和3例对照者发生重度AE。Bersani等报告3例氟西汀治疗患者发生中重度AE。总体而言，ALC耐受性良好，主要为轻度GI和CNS事件，与对照组相比无过量严重AE证据。

4 讨论

据研究人员所知，这是最新针对ALC用于心境障碍尤其是MDD的系统评价和meta分析，涵盖RCTs和非随机试验。本研究综合了15项ALC治疗抑郁障碍临床试验的证据，通过纳入更新近试验并按评定量表、对照类型、年龄和剂量分层结果，提供了更精细、更具临床可解释性的综合。

4.1 临床疗效

跨评定量表的估计值总体支持ALC，HDRS上统计学意义最明确；BDI和MADRS上效应支持ALC但研究间变异较大。最大效应见于单药vs安慰剂/无治疗，而头对头比较未显示ALC优于抗抑郁药。ALC通常耐受良好，主要为轻度GI或CNS不良事件，与对照组相比无过量严重伤害。这些发现与前期提示ALC抗抑郁潜力的综述一致。

研究发现，作为独立治疗时，ALC较安慰剂或无治疗显著减轻抑郁症状。在有限可用的头对头试验中，ALC与常用抗抑郁药疗效相当，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI）、四环类抗抑郁药（tetracyclic antidepressant, TeCA）、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA）及低剂量用于抗抑郁效果的非典型抗精神病药如阿米舒比利。重要的是，尽管ALC与安慰剂/无干预的AE发生率相似，但ALC较抗抑郁药药物AE发生率更低。

ALC可能通过多种机制发挥抗抑郁效应：促进海马等脑区神经可塑性，增加BDNF水平、谷氨酸释放及上调mGLU2受体，尤其在前额叶皮层；纠正肌醇缺乏等与抑郁相关的代谢失衡；通过增加5-羟色胺水平及增强中脑-皮层-边缘系统多巴胺和5-羟色胺输出调节神经递质，潜在抵御应激影响。Meta分析还提示ALC减轻疼痛——抑郁常见且常被忽视的促发因素。

临床疗效方面，汇总效应量提示ALC可为减轻抑郁症状提供有意义的获益。老年人群中观察到的更强效应可能反映了晚年抑郁的独特病理生理机制，包括线粒体功能障碍和神经退行性过程，而ALC可能针对性干预这些环节。

ALC的治疗效应呈现情境依赖性：最大获益见于单药vs安慰剂；头对头比较中效应相对相似，联合用药及与相同药物比较的研究中观察到微小变异。老年样本（≥60岁）研究中观察到更大效应，但研究间差异尚需前瞻性验证。

探索性随机效应（REML）meta回归显示，治疗持续时间和ALC日剂量与标准化治疗效应均无明确关联。因此，现有数据无法得出剂量-反应或持续时间-反应关系的确切结论。鉴于试验数量，研究人员强调该meta回归检验效能有限，故不应推断剂量-反应或持续时间效应的不存在。

这些发现提示ALC在当前抗抑郁选择不足的患者群体中具有潜在临床价值，包括标准抗抑郁药耐受性差或晚发性抑郁综合征患者。前期meta分析受限于较小的证据基础和不够细致的结局指标分析。与既往分析优先单一量表不同，本研究分别对HDRS、BDI和MADRS建模。尽管方法学差异存在，两项综述均发现ALC与抑郁症状较对照组更大改善相关。

4.2 ALC安全性与耐受性

除疗效外，安全性是抑郁管理的重要考量，尤其对老年患者和合并疾病者。纳入试验中，ALC耐受良好，不良事件主要为轻度GI或CNS主诉。严重不良事件罕见，发生时不归因于ALC。与活性对照药相比，ALC具有更有利的不良事件特征，进一步支持其作为更安全治疗选择的潜力，尤其对脆弱人群。

4.3 优势与局限性

本综述的方法学优势在于：迄今最全面的ALC随机对照证据综合，涵盖四十余年研究；通过分别按评定量表分析、预设亚组和meta回归分析、敏感性检验评估稳健性，提供全面证据评估；使用标准化工具有系统评估偏倚风险，增加发现解读的透明度。

然而，证据基础存在重要局限：5项合格研究因数据不完整/不可提取排除定量综合；既往文献以特定地区（主要是欧洲）的较早试验为主，可能限制对其他环境的推广性；研究间高异质性反映研究设计、人群和评估工具的变异性；漏斗图不对称和Egger检验提示部分数据集（HDRS、BDI）存在潜在小研究效应，引发发表偏倚顾虑；许多研究样本量小，试验质量参差不齐；BD数据有限、老年文献偏倚风险高、部分研究缺少MDD诊断标准。为增强该变异性下的可解读性，研究人员在量表内汇总结局、按对照类型和年龄预设亚组分析、采用随机效应模型、执行逐一剔除敏感性分析和发表偏倚诊断，并应用meta回归检验治疗持续时间和日剂量。

5 ALC在抑郁和应激相关调节中的机制模型

ALC可能通过汇聚机制发挥抗抑郁效应，包括线粒体生物能量增强、mGlu2表达的表观遗传上调及神经炎症减轻。这些过程增强皮层边缘回路（海马、内侧杏仁核、前额叶皮层）的突触可塑性。应激暴露，尤其早期生活逆境，可能扰乱内源性ALC信号并调节治疗反应。

6 结论

ALC作为心境障碍的新型治疗途径显示出前景，尤其对老年抑郁和TRD个体。其对神经可塑性、神经传导和线粒体功能的多元作用强化了其治疗潜力。未来研究应优先开展应用标准化诊断标准和验证性抑郁评定量表的大型多中心RCTs，进一步探究剂量-反应效应和长期结局，以明确ALC获益的持久性和临床意义。