《Human Immunology》：Comprehensive analysis of TNF-alpha gene polymorphism: a computational approach
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Kajal Gaba|Samridhi Pushkarna|Parveen Malhotra|Anil Kumar|Pooja Suneja|Amita Suneja Dang印度罗塔克（Rohtak）124001，马哈希·达亚南德大学（Maharshi Dayanand Uni
Kajal Gaba|Samridhi Pushkarna|Parveen Malhotra|Anil Kumar|Pooja Suneja|Amita Suneja Dang
印度罗塔克（Rohtak）124001，马哈希·达亚南德大学（Maharshi Dayanand University）医学生物技术中心
摘要
背景
TNF-α是一种由免疫细胞产生的强效细胞因子，可调节炎症和免疫反应。了解TNF-α基因中的非同义单核苷酸多态性（nsSNP）及其5’非翻译区（UTR）内的调控SNP的遗传变异，有助于阐明疾病发病机制。
目的
本研究对TNF-α基因进行了全面分析，以识别其UTR和编码区域内的有害SNP。
方法
从dbSNP数据库中获取了TNF-α基因的SNP数据，并使用多种计算机工具（in-silico）对其致病效应进行了预测。
结果
共评估了2262个SNP，其中3个替代突变被一致预测为有害突变，并且这些突变位于进化上保守的残基上，对蛋白质结构有显著影响。对UTR变异的分析发现了13个致病SNP，这些SNP可能破坏转录因子结合位点和蛋白质结合位点，从而对TNF-α的表达产生显著调控作用。
结论
本研究提供了充分的计算证据，表明TNF-α基因的编码SNP和调控SNP可能具有重要的功能意义，会影响蛋白质结构和基因调控。虽然只有少数SNP得到了深入研究，但仍有许多SNP被忽视。需要进一步研究其他已发现的潜在致病变异，以了解TNF-α基因对各种疾病的影响。
引言
肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种多功能细胞因子，在炎症、免疫反应和多种生理过程中起着关键作用[1]。它是由活化的巨噬细胞和其他免疫细胞产生的多效细胞因子。虽然巨噬细胞和单核细胞是TNF-α的主要产生者，但其合成也可以在许多其他类型的细胞中触发，包括自然杀伤细胞和淋巴细胞等免疫细胞，以及成纤维细胞和内皮细胞等非免疫细胞[2]。作为一种强效的信号分子，TNF-α通过促进其他炎症分子的表达并促进免疫细胞在病变部位的聚集来协调炎症反应[3]。急性炎症和慢性炎症状态下血清中的TNF-α水平通常升高，这与免疫失调和组织损伤有关[4]。TNF-α水平的失调是多种炎症性疾病（如乳糜泻、类风湿性关节炎、糖尿病和炎症性肠病）的共同特征[5][6]。为了分析不同疾病条件下TNF-α的相关研究，制作了一个术语地图。该地图中每个疾病的气泡大小表示关于TNF-α的已发表研究数量。从术语地图可以看出，TNF-α在许多疾病中都得到了研究，其中最大的气泡代表与炎症性肠病和克罗恩病相关的研究最多（见图1A）。
TNF-α是一种由26 kDa单体组成的同三聚体蛋白质[7]。TNF-α基因长约3千碱基（kb），位于6号染色体的短臂（6p21.3）上。该基因包含4个外显子和3个内含子[8]。其启动子区域约为1300 bp。SNP是常见的遗传变异，即特定DNA位置上的单个核苷酸在不同个体间存在差异，这些差异会影响表型、疾病和药物反应，可作为遗传学研究中的分子标记[9]。探索SNP与不同疾病之间关联的研究有助于更好地理解各种疾病的遗传基础并预测风险[10][11]。为此，又制作了一个术语地图来分析TNF-α基因中的遗传多态性。该地图显示，大多数研究集中在启动子区域的5个SNP上，而其他TNF-α的遗传变异尚未得到充分研究（见图1B）。因此，对TNF-α基因进行了全面的计算机分析，以识别所有可能有害的SNP。
章节片段
SIFT（https://sift.bii.a-star.edu.sg/）
SIFT（Sorting Intolerant from Tolerant）是一种序列同源性工具，用于评估蛋白质中的氨基酸变异是否会影响其功能[12]。它还通过搜索和比对同源蛋白质序列来确定氨基酸位置的保守性。
数据检索
从dbSNP数据库中获取了TNF-α基因的SNP数据。共报告了2262个SNP。经过筛选后，这些SNP被分为不同类别：244个为非同义SNP（nsSNP），459个位于5’UTR区域，429个位于3’UTR区域。这些SNP进一步使用各种生物信息学工具进行了分析，以确定其潜在的危害性。
有害非同义SNP的预测
使用SIFT服务器分析了244个nsSNP，以确定它们的潜在危害性
讨论
TNF-α（肿瘤坏死因子α）是一种促炎细胞因子，在免疫反应中起着关键作用。许多炎症性疾病（如儿童肾病综合征、类风湿性关节炎、乳糜泻和炎症性肠病）的特点是TNF-α水平失衡。通过了解TNF-α SNP的影响，研究人员可以深入了解疾病机制，并可能开发出更个性化且有效的
结论
TNF-α是免疫反应和炎症的关键调节因子，在许多疾病的发病和进展中起着关键作用。许多研究集中在TNF-α的遗传变异上，但这些研究主要局限于少数几个启动子区域的SNP。本研究强调了启动子区域SNP的潜在作用，并强调了探索其他已识别有害SNP的必要性。研究中发现的有害nsSNP和调控SNP可能会影响
CRediT作者贡献声明
Kajal Gaba：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，方法学设计。Samridhi Pushkarna：撰写——审稿与编辑，数据整理。Parveen Malhotra：数据可视化，概念构思。Anil Kumar：数据可视化，实验研究。Pooja Suneja：数据可视化，实验研究。Amita Suneja Dang：监督，概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢马哈希·达亚南德大学医学生物技术中心提供的研究基础设施。KG感谢马哈希·达亚南德大学提供的研究奖学金，SP感谢印度政府科技部科技部提供的INSPIRE奖学金。
数据可用性：TNF-α SNP数据从dbSNP和NCBI数据库中获取
