一项关于在脑卒中血管内血栓切除术中比较丙泊酚与七氟烷全身麻醉效果的随机对照试验的可行性：一项初步研究

《Journal of Neurosurgical Anesthesiology》：Feasibility of a Randomized Controlled Trial Comparing Propofol and Sevoflurane General Anesthesia in Endovascular Thrombectomy for Stroke: A Pilot Study

　　**摘要**
**背景：** 尽管全身麻醉常用于急性缺血性中风的血管内血栓切除术，但麻醉剂是否会影响临床结果尚不清楚。比较丙泊酚和挥发性麻醉剂的回顾性研究结果不一。需要一项随机对照试验来确定麻醉剂是否会影响临床结果。本初步研究旨在评估对接受血管内血栓切除术的患者进行丙泊酚与七氟烷为基础的麻醉进行比较的确定性随机对照试验的可行性。

**方法：** 预定接受血管内血栓切除术的患者被随机分配接受丙泊酚或七氟烷为基础的全身麻醉。评估的可行性指标包括招募率、方案依从性和数据完整性。次要结局指标包括功能恢复（90天改良Rankin评分0至2分）、死亡率、术后早期神经功能改善、术中和术后血压控制以及不良事件。我们还评估了功能恢复和死亡的独立风险因素。

**结果：** 在201名符合条件的患者中，有93名（46.3%）被纳入研究，73名（36.3%）被纳入最终分析。同意书获取和随机化过程存在挑战。药物方案的依从率为94.5%，数据完成率为99%。两组之间的次要结局无显著差异。死亡率与较高的入院时美国国立卫生研究院中风评分相关。较高的90天改良Rankin评分与再灌注前（r=0.32，P<0.01）和再灌注后（r=0.32，P=0.03）的收缩压升高相关。

**结论：** 对丙泊酚与七氟烷为基础的麻醉进行确定性随机对照试验是可行的。未来的研究应改进试验设计，以更好地将其整合到临床工作中。

**试验注册：** 澳新临床试验注册库（ACTRN12621000074897），2021年1月29日。

**通俗语言总结：** 本初步研究探讨了在急性缺血性中风患者中比较两种麻醉类型（丙泊酚和七氟烷）的更大规模试验的可行性。在201名符合条件的患者中，有93名被纳入研究，73名被纳入最终分析。研究在同意书获取和随机化方面遇到挑战，但药物方案的依从性（94.5%）和数据完成率（99%）较高。两组之间的恢复情况、死亡率或其他次要结局无显著差异。研究表明，更大规模的试验是可行的，但未来的研究应更好地整合到临床实践中，以提高参与度和工作效率。

**常见问题解答：**
血管内血栓切除术（ET）是大血管缺血性中风的标准治疗方法。虽然全身麻醉（GA）可以改善手术条件，但尚不清楚麻醉剂是否会影响临床结果。
1–5 丙泊酚和挥发性麻醉剂可能具有直接的神经保护作用。
6,7 两种麻醉剂均可降低脑代谢率（CMR）。丙泊酚会降低脑血流量（CBF），而挥发性麻醉剂在高剂量下会增加CBF。
8,9 由于ET的目的是恢复缺血半影区的血流，麻醉引起的CBF变化可能会影响细胞存活，从而影响中风后的功能结果。
四项回顾性单中心研究评估了接受丙泊酚为基础的全身静脉麻醉（TIVA）与挥发性麻醉的患者的功能恢复（改良Rankin评分0至2分）和死亡率。
Vinay（115名患者）发现TIVA增加了功能恢复的概率（比值比OR：3.24，P=0.015）。
Diprose（313名患者）发现TIVA与功能恢复相关（OR：2.65，P=0.03），并显示出降低死亡率的趋势（OR：0.37，P=0.07）。
Sivasankar（77名GA患者）观察到TIVA组的功能恢复率低于挥发性麻醉组（OR：0.69）。
Crimmins（93名患者）发现两组的功能恢复率无差异（48.8% vs 55.8%，P=0.5），但丙泊酚组的死亡率较低（11.5% vs 29.3%，OR：0.32），这种效应在未接受溶栓治疗的患者中更为明显（OR：6，P=0.02）。
需要一项随机对照试验（RCT）来确定麻醉剂是否会影响ET后的临床结果。然而，RCT可能受到招募逻辑的影响，如ET的紧迫时间环境和复杂的同意书获取模型，或者由于麻醉师在紧急情况下可能不愿意偏离他们偏好的麻醉技术。我们进行了这项初步研究，以评估对接受急性缺血性中风ET的患者进行TIVA与七氟烷为基础的麻醉进行比较的RCT的可行性。我们假设在患者招募、方案依从性和数据收集方面，RCT是可行的。

**伦理批准：** 该研究获得了Metro South Health人类研究伦理委员会（HREC/2020/QMS/55203，2020年11月19日）的伦理批准。试验于2021年1月29日在澳新临床试验注册库（ACTRN12621000074897）注册。研究遵循了国家健康与研究委员会关于人类研究伦理行为的国家声明。
**数据收集：** 患者信息和中风特征、手术及术后管理数据从患者的电子病历中回顾性收集，并由未直接参与患者护理的研究团队成员记录在REDCap病例报告表中。

**统计分析：** 使用常规统计方法描述总体研究人群的特征。主要分析未进行校正，遵循 intention-to-treat 原则。使用Mann-Whitney U检验（连续变量）和χ2或Fisher检验（分类变量）探讨功能结果或死亡与潜在风险因素之间的关系。使用逻辑回归模型分析预测因素对有利结果和死亡的影响。由于mRS分布非正态，使用Spearman等级检验探讨血压与mRS之间的关系。P<0.05被视为显著。统计分析使用R v4.3.2（R统计计算基金会）进行。

**结果：** 在109周的招募期内，共有221名患者需要血管内血栓切除术；其中20名已参加其他ET试验，剩余201名符合条件。随着研究的进展，我们注意到NIHSS评分<6的患者也接受了ET，这与支持这一群体的证据一致。
**可行性评估指标：**
1. 招募率（每周至少一名患者或三分之一的符合条件的患者）；
2. 全身麻醉方案的依从性（90%的病例遵循药物方案，90%的病例血压控制在目标范围内）；
3. 数据完整性（95%）。
**次要结局指标：**
1. 功能恢复（90天时mRS评分0至2分）；
2. 死亡率（90天时mRS评分≥6分）；
3. 术后早期神经功能恢复；
4. 麻醉期间及术后24小时内的血压和血管加压药需求；
5. 功能恢复和死亡的独立风险因素（mRS评分≥6分）。
**90天时的mRS评分由对研究治疗分配不知情的合格中风团队临床医生评估。**表2 – 可行性结果

| 可行性结果 | 目标 | 结果（n=73） | 招募率 | 每周1名患者，或符合条件的患者中33% |
|----------------------------------|----------------------------------|----------------------------------|------------------|----------------------|
| 麻醉方案遵守情况 | 90%的病例遵循药物方案 | 69例（94.5%） | | |
| 再灌注前90%的时间内SBP≥140 mmHg | | 8例（12%） | | |
| 再灌注后90%的时间内SBP<180 mmHg | | 63例（95.5%） | | |
| 数据完整性 | ≥95% | 99% | | |
| SBP表示收缩压 | | | | |

在73名患者中，有69名（94.5%）按照指示接受了药物方案。在七氟醚组中，有3名患者未接受丙泊酚诱导。在丙泊酚组中，有1名患者同时接受了七氟醚和TIVA治疗10分钟。在记录了再灌注时间的66名患者中，有8名（12%）在再灌注前90%的时间内SBP保持在≥140 mmHg；在记录了再灌注时间的66名患者中，有63名（95.5%）在再灌注后90%的时间内SBP保持在≤180 mmHg。数据完成率为99%，包括所有患者的90天mRS评分。

表3 – 次要结果

| 次要结果 | 七氟醚组（n=38） | 丙泊酚组（n=35） | P | |
|----------------------------------|------------------|------------------|------------------|----------------------|
| 有利结果 | 24例（63.2%） | 19例（54.3%） | 0.44 | |
| 死亡率 | 6例（15.8%） | 6例（17.1%） | 0.88 | |
| 早期神经功能恢复 | 17例（45.9%）* | 12例（37.5%）? | 0.48 | |
| 麻醉期间的血压 | | | | |
| 再灌注前的平均SBP | 151 mmHg | 146 mmHg | 0.47 | |
| 再灌注前的平均MAP | 140 mmHg | 141 mmHg | 0.68 | |
| 再灌注后的平均SBP | 138 mmHg | 136 mmHg | 0.51 | |
| 再灌注后的平均MAP | 91 mmHg | 92 mmHg | 0.51 | |
| 术后0-6小时的平均SBP | 127 mmHg | 124 mmHg | 0.43 | |
| 术后0-6小时的平均MAP | 88 mmHg | 87 mmHg | 0.8 | |
| 术后6-12小时的平均SBP | 124 mmHg | 126 mmHg | 0.63 | |
| 术后6-12小时的平均SBP | 89 mmHg | 89 mmHg | 0.77 | |
| 术后12-24小时的平均SBP | 124 mmHg | 126 mmHg | 0.62 | |
| 术后12-24小时的平均MAP | 87 mmHg | 89 mmHg | 0.44 | |
| 不利结果 | 有症状的ICH | 5例（13.2%） | 7例（14.3%） | 0.53 | |
| 半颅切除术 | 0例（0%） | 0例（0%） | 1 | |
| 重症监护病房入住 | 0例（0%） | 3例（0.8%） | 0.11 | |

* 有一个缺失值。?有四个缺失值。

MAP表示平均动脉压；SBP表示收缩压。mRS评分0-2与较年轻的年龄（中位数：66岁 vs 76岁，P=0.04）、较低的入院NIHSS评分（平均值：11.9 vs 17.6，P<0.01）和较高的ASPECTS评分（中位数：9 vs 7.5，P<0.01）相关。死亡率与较高的入院NIHSS评分（平均值：19.5 vs 12.7，P<0.01）相关，并与心房颤动呈负相关（42% vs 8.3%，P=0.03）。再灌注前的较高SBP（r=0.32，P=0.01）、SBP>140的比例较高（r=0.25，P=0.04）、再灌注后的较高SBP（r=0.27，P=0.03）以及90天mRS评分较高之间存在弱正相关。也就是说，较高的术中SBP与较差的结果相关。

辅助分析

29名（39.7%）患者是在工作日工作时间招募的，44名（60.3%）是在非工作时间招募的。使用的同意模型包括：患者自行同意（15%）、面对面SDM（16%）、电话SDM（31%）和有限豁免（11%）。在通过豁免招募的11名患者中，有8名提供了继续参与的同意。其中3名患者在术后无法提供同意，HREC为此数据提供了额外的豁免。完成同意的平均时间为5分钟（IQR：5至10分钟）。尝试联系替代决策者一次需要17分钟。另一次描述了联系替代决策者的努力过程，但没有具体说明时间。

讨论

这项初步研究表明，进行一项比较七氟醚和丙泊酚全身麻醉用于急诊血栓抽吸（ET）的确定性随机对照试验（RCT）是可行的。招募工作是可行的，总体招募率为36.3%，与其他急性中风初步研究相似。数据完成目标已经实现，药物方案的遵守情况也非常出色。需要优化的领域包括血压管理和招募模型。在再灌注前，90%的时间内SBP未能保持在≥140 mmHg；然而，七氟醚组的平均再灌注前SBP为140 mmHg，丙泊酚组的平均再灌注前SBP为141 mmHg，这可能是由于在140 mmHg以上和以下的时间较长所致。这种血压的波动可能反映了在ET环境中维持血压目标的实际困难。另一方面，由于七氟醚组的平均入院SBP为140 mmHg，丙泊酚组的平均入院SBP为143 mmHg，因此可能是因为不愿意超过基线值而导致SBP低于目标值的情况。重要的是，七氟醚组和丙泊酚组之间的SBP没有差异。尽管目标SBP是根据当前指南选择的，但理想的目标仍然未知。正在进行的评估ET中血压目标的RCT可能会为未来的指南和研究设计提供信息。

初步实施的物流工作较为复杂，因为需要依赖麻醉师在非工作时间获取患者同意并进行随机化，或者在工作时间内联系研究团队（随后需要临床人员补充参与患者招募）。最常用的同意途径是电话SDM。虽然找到合适的联系人通常需要多个电子渠道，但提前通知即将转移患者进行ET的情况使临床人员能够在患者到达医院之前获得同意。需要面对面同意的模型使用频率较低，这可能反映了在候诊区联系家属的物流困难，而不是在介入放射科，因为患者通常由麻醉师进行评估。招募程序的实际或感知负担与临床需求之间的竞争可能导致临床人员降低招募的优先级，以避免延迟ET。这可能解释了接触到的患者与符合条件患者之间的差距。临床人员对REDCap的不熟悉导致了随机化失败和潜在参与者的流失。10%的患者在随机化后没有进行ET并被排除在外。一项确定性试验应提高招募目标，以适应类似情况，并制定明确的“非工作时间”招募策略和资源。通过在中风治疗流程中嵌入试验模型，可以克服初步研究中遇到的操作挑战，消除单独随机化步骤的需要，并减少对个别临床人员的依赖。这种模型可能进一步证明在比较两种标准麻醉类型的情况下使用有限豁免的合理性。

在七氟醚组和丙泊酚组之间，功能恢复、早期神经功能恢复、死亡率和不良事件的次要临床结果没有差异。尽管初步研究没有足够的样本量来检测这些组之间的统计学显著差异，但缺乏可观察到的差异表明临床效果相当，初步研究支持进行一项具有足够样本量的确定性RCT，以正式评估潜在的组间差异。根据我们的结果，一项确定性研究每组需要465名参与者才能检测到10%的功能结果差异。这个数字需要根据随机化后的患者退出或排除情况进行调整。PAH是一家主要的三级医疗机构，每年进行110至170次ET，因此它可以广泛代表参与多中心研究的中心。然而，由于PAH通常在全身麻醉下进行EVT，该方案在其他机构的实施可能更加困难。影响同意和随机化的因素在其他司法管辖区可能不成立，这可能有助于招募。

结论

比较七氟醚和丙泊酚全身麻醉用于ET的确定性RCT是可行的。未来的研究将从采用嵌入式试验模型中受益。将研究整合到常规临床工作中可以提高招募率，简化随机化过程，并减少护理中断。