创伤性脑损伤后，受伤前使用β-阻滞剂与脑损伤生物标志物之间的关联

《Journal of Neurosurgical Anesthesiology》：Association of Preinjury Beta-Blocker Exposure With Brain Injury Biomarkers Following Traumatic Brain Injury

　　**摘要**
**目标：** 针对β-阻滞剂对创伤性脑损伤（TBI）的影响进行了研究。我们旨在探讨受伤前使用β-阻滞剂与TBI后早期脑损伤生物标志物水平及预后之间的关联。

**方法：** 我们回顾性分析了参与“Transforming Clinical Research and Knowledge in TBI”（TRACK-TBI）研究的成年人（≥40岁）的数据。研究指标为受伤前是否使用β-阻滞剂。主要结果是受伤后第1天的血液中脑损伤生物标志物水平；次要结果包括第3天和第5天的生物标志物水平、医院死亡率以及6个月后的Glasgow Outcome Scale—Extended评分。通过逆概率加权模型评估了受伤前使用β-阻滞剂、生物标志物水平与预后之间的关联，并按TBI严重程度进行了分层分析。

**结果：** 共纳入1185名患者，其中101人在受伤前使用了β-阻滞剂（BB+）：中度/重度TBI组21人，轻度TBI组80人。BB+组患者的年龄普遍高于BB-组（轻度TBI组67岁 vs 57岁，P<0.001；中度/重度TBI组64岁 vs 56岁，P=0.003）。BB+组患者中高血压的发病率更高（轻度TBI组78%，中度/重度TBI组67%，P<0.001）。受伤前使用β-阻滞剂与第1天的生物标志物水平无显著关联。然而，BB+组中度/重度TBI患者的6个月GOSE评分较低，但差异较小（B = ?1.20，95% CI：?2.39至?0.01，P=0.049）。

**结论：** 本研究未发现受伤前使用β-阻滞剂与第1天血液中脑损伤生物标志物或临床预后之间存在明确关联。这些结果需要在更大样本量的研究中进一步验证。

**通俗语言总结：** 本研究探讨了在发生创伤性脑损伤前服用β-阻滞剂是否会影响早期脑损伤生物标志物和恢复情况。研究人员分析了TRACK-TBI研究中1185名成年人的数据，重点关注受伤前使用β-阻滞剂的患者。研究发现，使用β-阻滞剂与受伤后第1天的生物标志物水平无显著关联。尽管中度/重度TBI组中使用β-阻滞剂的患者6个月时的恢复评分略低，但差异很小。研究表明，受伤前使用β-阻滞剂对早期生物标志物或恢复情况无明显影响，但仍需更大规模的研究来进一步验证。

**常见问题解答：**
1. **创伤性脑损伤（TBI）** 是一个全球性的健康问题，每年新增病例超过2700万例。
2. **TBI的病理学特征复杂**，难以标准化治疗，但其关键特征包括脑自动调节功能紊乱和自主神经功能障碍，导致交感神经激活、血流动力学不稳定，可能引发继发性脑损伤。
3. **β-阻滞剂** 被研究用于TBI患者，因其可能减轻受伤后的交感神经过度兴奋和儿茶酚胺激增。虽然β-阻滞剂可能降低院内死亡率并改善长期预后，但其效果尚不一致。
4. **生物标志物** 在TBI的诊断、监测和预后中越来越被广泛应用，但受伤前使用β-阻滞剂与生物标志物水平之间的关联尚未明确。
5. **本研究** 检查了受伤前使用β-阻滞剂与TBI患者脑损伤生物标志物及临床预后之间的关联。

**研究设计及数据库：**
我们采用回顾性队列研究方法，使用来自TRACK-TBI（ClinicalTrials.gov#NCT02119182）的数据，该研究于2014至2018年间在美国18家一级创伤中心招募了TBI患者。参与者在受伤后24小时内就诊于急诊科（ED），收集了人口统计学信息、临床变量、血液样本（按照TBI-CDE协议在-80°C下冷冻）以及随后一年的临床结果。数据收集由受过培训的人员使用符合美国国立神经疾病和中风研究所（NINDS）TBI-CDE标准及1975年赫尔辛基宣言的工具完成。杜克大学机构审查委员会于2022年8月16日批准了对TRACK-TBI数据的回顾性分析。

**纳入标准：**
- 年龄≥40岁；
- 无Glasgow Coma Scale（GCS）数据；
- TBI严重程度分为轻度（GCS 13-15）、中度（GCS 9-12）或重度（GCS 3-8）。

**排除标准：**
- 未使用β-阻滞剂的患者。

**统计分析：**
- 使用标准化平均差异（SMD）评估不同组别患者和损伤特征的差异；
- 连续/有序变量采用Kruskal-Wallis检验，分类变量采用Fisher精确检验；
- 生物标志物水平经对数转换后进行参数分析；
- 对于非正态分布的S100B，采用基于秩的非参数方法；
- 考虑了生存偏倚，使用混合效应回归模型分析生物标志物的变化；
- 采用逆概率加权法和协变量调整来校正基线特征的差异。

**结果：**
- 共1185名患者中，101人（81.2%）在受伤前使用β-阻滞剂；
- BB+组中度/重度TBI患者21人（9.4%），轻度TBI患者80人（8.3%）。
- BB+组患者年龄较大（轻度TBI组67岁 vs 57岁，P<0.001；中度/重度TBI组64岁 vs 56岁，P=0.003）；
- BB+组高血压发病率更高（轻度TBI组78%，中度/重度TBI组67%）。
- 受伤前使用β-阻滞剂与第1天生物标志物水平无显著关联；
- BB+组中度/重度TBI患者的6个月GOSE评分较低，但差异较小（B = ?1.20，95% CI：?2.39至?0.01，P=0.049）。

**结论：** 本研究未发现受伤前使用β-阻滞剂与第1天血液中脑损伤生物标志物或临床预后之间存在明确关联，需在更大样本量的研究中进一步验证。在两种TBI（创伤性脑损伤）严重程度类别中，BB+组和BB-组之间的其他协变量相似。受伤前使用β-阻滞剂与第1天生物标志物的关联：在调整多重比较后，无论是中度/重度还是轻度TBI组，BB+亚组和BB-亚组之间的第1天生物标志物均无显著差异（表2）。然而，在中度/重度TBI队列中，BB+组的S100B水平有升高趋势（模型比值：1.32，95%置信区间：1.06-1.66，P=0.038），hs-CRP水平有降低趋势（模型比值：0.46，95%置信区间：0.23-0.90，P=0.023）；在轻度TBI队列中，BB+组的GFAP水平也有降低趋势（模型比值：0.62，95%置信区间：0.41-0.93，P=0.021）。表2 - 第1天生物标志物水平：向左或向右滚动可查看完整表格。

**受伤前β-阻滞剂暴露与第1天生物标志物的关联**
**未调整协变量（95%置信区间）** **倾向加权并调整协变量后（95%置信区间）**
| 生物标志物 | BB+组 | BB-组 | P值 | MC |
|---------|------|------|-----|-----|
| GFAP | N=195 | N=21 | ?0.13 | 0.88 | 0.72 | ?0.21 | 0.81 | 0.535 | 0.767 |
| （对数转换后）| 8.22 | 8.09 | (?0.83至0.58) | (0.43-1.78) |
| UCH-L1 | N=195 | N=21 | 0.04 | 1.04 | 0.887 | 0.11 | 1.11 | 0.682 | 0.767 |
| （对数转换后）| 6.77 | 6.81 | (?0.47至0.55) | (0.62-1.73) |
| NSE | N=161 | N=17 | ?0.1 | 0.91 | 0.603 | 0.1 | 1.1 | 0.602 | 0.767 |
| （对数转换后）| 3.58 | 3.48 | (?0.45至0.26) | (0.63-1.30) |
| S100B* | N=161 | N=17 | 0.043 | 0.038 | 0.127 | （对数转换后）| 0.47 | 0.81 |
| hs-CRP | N=144 | N=16 | ?0.66 | 0.52 | 0.058 | ?0.78 | 0.46 | 0.023 | （对数转换后）| 3.77 |
| （对数转换后）| 3.11 | 3.11 | (?1.34至0.02) | (0.26-1.02) |

**受伤前β-阻滞剂暴露与第3天和第5天生物标志物的关联（探索性分析）**
在中度/重度TBI组中，受伤前使用β-阻滞剂与第3天或第5天的脑损伤生物标志物水平无关。在轻度TBI组中，BB+组的第3天GFAP水平显著较低（模型比值：0.57，95%置信区间：0.34-0.94，P=0.027），S100B水平也显著较低（P=0.042）。第5天没有观察到显著的生物标志物差异（补充数字内容2，https://links.lww.com/JNA/A870——显示第3天和第5天生物标志物水平的表格）。在轻度TBI中，BB+组的hs-CRP从第1天到第3天显著升高（模型比值：1.54，95%置信区间：1.04-2.03，P=0.033）。在两种TBI严重程度组中，从第1天到第3天或第1天到第5天，BB+组和BB-组之间的其他生物标志物没有显著变化（补充数字内容3，https://links.lww.com/JNA/A871——显示第1天、第3天和第5天生物标志物水平的图表；补充数字内容4，https://links.lww.com/JNA/A872——显示生物标志物水平的变化）。

**受伤前β-阻滞剂暴露与临床结果的关联**
在两种TBI队列中，BB+组和BB-组之间的院内死亡率无显著差异。在中度/重度组中，62%的BB+患者存活出院，而BB-患者为76%（比值比：0.47，95%置信区间：0.17-1.26，P=0.132）。在轻度组中，99%的BB+患者和BB-患者均存活出院（比值比：1.04，95%置信区间：0.15-7.29，P=0.969）。6个月时，轻度TBI组的平均GOSE评分（标准差）在BB+组（6分，标准差=2）和BB-组（7分，标准差=2）之间相似（B=?0.32，95%置信区间：?0.72至0.07，P=0.11）。在中度/重度组中，BB+患者的GOSE评分显著较低（2分，标准差=2），而BB-患者为4分（标准差=2）（B=?1.20，95%置信区间：?2.39至?0.01，P=0.049）（补充数字内容5，https://links.lww.com/JNA/A873——显示临床结果的表格；补充数字内容6，https://links.lww.com/JNA/A874——显示中度/重度TBI组6个月的GOSE分布）。

**讨论**
受伤前使用β-阻滞剂与第1天的生物标志物水平无关。尽管在中度/轻度TBI组中，第3天的GFAP和S100B水平显著较低，但这些关联在第5天并未在任何队列中观察到。出院生存率不受β-阻滞剂暴露的影响。在中度/重度TBI的BB+组中，6个月的GOSE评分较低，尽管统计显著性较低。我们未发现与第1天生物标志物水平的关联，这可能是由于β-阻滞剂对神经细胞没有直接影响，或者其影响在急性期后显现。这一发现得到了我们在BB+轻度TBI组中观察到的第3天GFAP和S100B水平降低的支持，这可能表明β-阻滞剂具有潜在的保护作用。β-阻滞剂的类型、剂量和患者特征，以及TBI类型和挫伤体积的差异也可能影响生物标志物水平。然而，对第3天生物标志物结果的解释应谨慎，因为它们是次要结果，未经过多重比较校正，并且是基于假设的。β-阻滞剂被认为可以减少促炎细胞因子的释放，可能导致BB+组的hs-CRP水平进一步下降。然而，我们观察到在BB+轻度TBI组中，从第1天到第3天hs-CRP的变化更大。此外，BB+中度/重度TBI组的GOSE评分较低。尽管这种效应较微弱，但它提示某些亚组可能会因受伤前使用β-阻滞剂而受到损害。鉴于样本量较小，我们的发现具有探索性，需要更大的队列进行确认。这些观察结果也可能受到潜在的心血管疾病、亚组效应或BB+中度/重度组较高的Rotterdam评分（表示更严重的损伤）的影响。因此，β-阻滞剂在TBI中的潜在益处仍不确定，需要进一步研究。

Mohseni等人报告了受伤前使用β-阻滞剂在重度TBI中的保护作用，而Hart等人则未发现其降低死亡率的益处。在我们的研究中，β-阻滞剂与生存率改善无关，仅显示出6个月GOSE评分的轻微降低。出院率的宽置信区间和边缘P值表明需要更大的队列以获得更准确的估计。总体而言，受伤前使用β-阻滞剂的益处尚无定论。尽管Chen等人和Hart等人报告了死亡率的降低，但他们也注意到感染风险增加、 ventilator使用时间延长以及ICU和住院时间延长。我们的队列缺乏这些并发症的数据。本研究有几个局限性：首先，其回顾性观察设计限制了确定β-阻滞剂暴露与脑损伤生物标志物水平之间因果关系的能力；主要担忧是潜在的混杂因素。虽然我们应用了倾向加权并调整了相关协变量，但组间残留不平衡仍可能影响我们的发现；β-阻滞剂亚型的异质性也可能影响结果。此外，数据库中关于使用指征、剂量、时间和频率的数据有限，限制了我们得出明确结论的能力。样本量小、生物标志物数据缺失以及患者依从性的潜在差异进一步限制了我们检测组间差异的能力。我们还需要更大的队列来验证这些发现。这些观察结果也可能受到潜在的心血管疾病、亚组效应或BB+中度/重度组较高的Rotterdam评分（表示更严重的损伤）的影响。因此，β-阻滞剂在TBI中的潜在益处仍需进一步研究。

Mohseni等人报告了受伤前使用β-阻滞剂在重度TBI中的保护作用，而Hart等人则未发现其降低死亡率的益处。在我们的研究中，β-阻滞剂与生存率改善无关，仅显示出6个月GOSE评分的轻微降低。出院率的宽置信区间和边缘P值表明需要更大的队列以获得更准确的估计。总体而言，受伤前使用β-阻滞剂的益处仍不明确。尽管Chen等人和Hart等人报告了死亡率的降低，但他们也注意到感染风险增加、 ventilator使用时间延长以及ICU和住院时间延长。我们的队列缺乏这些并发症的数据。这项研究有几个局限性：首先，其回顾性观察设计限制了建立β-阻滞剂暴露与脑损伤生物标志物水平之间因果关系的能力；主要担忧是潜在的混杂因素。虽然我们应用了倾向加权并调整了相关协变量，但组间残留不平衡仍可能影响我们的发现；β-阻滞剂亚型的异质性也可能影响结果。此外，数据库中关于使用指征、剂量、时间和频率的数据有限，限制了我们得出明确结论的能力。样本量小、生物标志物数据缺失以及患者依从性的潜在差异进一步限制了我们检测组间差异的能力。我们还认为，将中度TBI组和重度TBI组合并可能会影响结果，因为每个类别的样本量较小，无法进行具有足够统计功效的分组分析。总之，我们的研究未发现受伤前使用β-阻滞剂与第1天血液生物标志物或临床结果之间的明确关联。β-阻滞剂在TBI中的潜在益处仍存在争议，需要在大规模队列中进行进一步研究。