术中低血压和失血对额骨颅缝早闭手术中脑损伤生物标志物的影响

《Journal of Neurosurgical Anesthesiology》：Impact of Intraoperative Hypotension and Blood Loss on Brain Damage Biomarkers in Metopic Craniosynostosis Surgery

　　**摘要（通俗语言总结）**

**背景：** 最近的研究表明，接受颅缝早闭手术的婴儿术后，脑损伤生物标志物——胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）的水平会升高。本研究的目的是探讨术中低血压和失血与这些生物标志物水平之间的关系。

**方法：** 本研究回顾性分析了2019年1月至2020年9月期间在我们医院接受额缝早闭手术的所有连续患者，这些患者也参与了之前的试验。我们从医疗记录中提取了术中血压、心率和术中失血的数据。术前和术后通过储存的血液样本测量了GFAP和NfL的水平。低血压定义为平均动脉血压（MAP）在四个阈值（分别为35、40、45和50毫米汞柱）下的曲线下面积（AUC）。利用这一AUC和术中失血数据来识别术后GFAP和NfL水平变化的相关性。

**结果：** 共有20名患者（年龄：190±65天；体重：8.0±1.0公斤）接受了额缝早闭的开放性颅顶手术。术中失血量为27±11毫升/公斤，但我们未发现血浆NfL或GFAP水平与任何MAP阈值之间存在显著关联（NfL AUC40 = 0.08，AUC45 = 0.15，AUC50 = 0.30；GFAP AUC40 = ?0.17，AUC45 = 0.01，AUC50 = ?0.06；NfL与GFAP之间的相关性 = 0.26，GFAP与失血之间的相关性 = ?0.15）。

**结论：** 我们未发现MAP、失血与脑损伤标志物之间的关联。研究结果表明，其他因素（如机械操作）可能解释了颅缝早闭手术后脑损伤生物标志物升高的现象。由于样本量有限，需要进一步的研究来验证这一结论。

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**额缝早闭** 是一种先天性疾病，表现为额缝过早闭合，导致颅骨畸形（即三角头）。通过前额-眼眶重塑和前移手术进行矫正，以改善外观并预防颅内压升高引起的继发性并发症。这种手术通常在婴儿大约6个月大时进行，由于需要较大的头皮切口和广泛的骨切开术，因此会导致大量失血。颅面手术中的大出血可能导致低血容量和低血压。婴儿的术中低血压会减少脑灌注，这对发育中的大脑非常危险。研究表明，在七氟醚麻醉下，低血压婴儿的脑血流自动调节能力下降，从而影响脑氧合。此外，有病例报告指出术后血压波动和严重的脑病会导致脑缺血性损伤。广泛的颅面手术带来了较高的围手术期风险，其中失血是主要的并发症原因。相比之下，其他类型的颅缝早闭手术的出血量较少，风险也较低。围手术期的麻醉护理重点在于维持与稳态、血流动力学和呼吸相关的正常生理参数。

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**术语解释：**
- **颅缝早闭**：一种先天性疾病，额缝过早闭合导致颅骨畸形。
- **生物标志物**：反映细胞或组织损伤的蛋白质或核酸。
- **低血压**：血压低于正常范围。
- **平均动脉血压（MAP）**：反映动脉血压的平均值。
- **曲线下面积（AUC）**：表示数据随时间变化的图形下面积。
- **血容量**：体内血液总量。
- **麻醉**：使患者失去感觉和意识的医疗过程。
- **术后脑损伤**：手术对大脑造成的损害。失血量是通过机构统一的方法进行估算的，包括使用微吸罐测量、手术拭子收集数据，以及由两名团队成员独立计算后进行比较。在研究进行时，没有标准的输血方案或关于输血限度的文档记录。然而，麻醉师采用了一种方法，在手术过程中持续失血时用血液制品进行补充。不同平均动脉压（MAP）阈值的AUC值被分析为整个组总AUC的比例，以此表示特定阈值占总AUC的百分比。根据每个阈值，术中低血压的情况很少见，MAP值≤35毫米汞柱（AUC35）仅占总AUC的0.02%，因此无法对AUC35水平进行进一步统计分析。AUC40占总AUC的0.1%，AUC45占总AUC的1%。根据相应的MAP阈值，每位患者经历的低血压暴露程度较低。MAP值在AUC50时仅占输送给该群体的总毫米汞柱·分钟的4.4%，但存在显著的个体间差异。没有记录到与麻醉深度、体温、氧合、通气或尿量相关的围手术期不良事件。记录了两例严重的术中出血（定义为总血容量的≥50%）和两例需要麻醉师干预的术后呼吸系统不良事件。

术后生物标志物与低血压之间的相关性
我们观察到术后生物标志物水平显著升高。我们发现术后第1天的GFAP水平与任何低血压剂量（AUC50毫米汞柱，rs=?0.063，n=20；P=0.79）或失血量（rs=?0.156，n=20；P=0.51）之间没有相关性。此外，我们也没有发现术后第3天的NfL水平与任何低血压剂量或术中失血量之间的相关性（图1-3）。

图1：低血压剂量与NfL水平之间的关系。NfL和AUC相关性的散点图。注意，NfL第3天表示术后第三天相对于基线的变化，单位为皮克/毫升（pg/mL）。AUC表示为毫米汞柱*分钟。AUC阈值AUC40（rs=0.08，P=0.75）、AUC45（rs=0.15，P=0.57）和AUC50（rs=0.30，P=0.24）的散点图。（NfL=神经丝轻链，AUC40=MAP 40毫米汞柱时的曲线下面积，AUC45=MAP 45毫米汞柱时的曲线下面积，AUC50=MAP 50毫米汞柱时的曲线下面积，MAP=平均动脉压）。

图2：低血压剂量与GFAP水平之间的关系。GFAP和AUC相关性的散点图。注意，GFAP第1天表示术后第一天相对于基线的变化，单位为皮克/毫升（pg/mL）。AUC表示为毫米汞柱*分钟。AUC阈值AUC40（rs=?0.17，P=0.47）、AUC45（rs=0.01，P=0.96）和AUC50（rs=?0.06，P=0.79）的散点图。（GFAP=胶质纤维酸性蛋白，AUC40=MAP 40毫米汞柱时的曲线下面积，AUC45=MAP 45毫米汞柱时的曲线下面积，AUC50=MAP 50毫米汞柱时的曲线下面积，MAP=平均动脉压）。

图3：生物标志物水平与术中失血量之间的关系。生物标志物与失血量相关性的散点图（NfL，rs=0.26，P=0.31；GFAP，rs=?0.15，P=0.54）。注意，NfL第3天和GFAP第1天分别表示术后第三天和第一天相对于基线的变化，单位为pg/mL。失血量表示为mL/kg。（NfL=神经丝轻链，GFAP=胶质纤维酸性蛋白）。

讨论
本研究未发现术中低血压、失血量与脑损伤标志物之间的关系。低血压会降低麻醉儿科患者的脑自动调节能力，从而可能引发脑灌注不足。脑灌注不足可能会增加神经细胞的脆弱性和损伤，进而增加脑细胞损伤的标志物水平。先前评估颅缝早闭手术结果的研究发现了手术范围与脑损伤标志物水平之间的相关性。在本研究中，我们通过关注特定诊断（额缝早闭）并接受单一形式颅骨成形术的患者来分离低血压的影响。这一限制的理由是基于额缝早闭手术方法的统一性，无论年龄如何，且生物标志物水平在额缝早闭组内的变化最大。我们的研究结果未显示术中低血压与目标脑损伤标志物水平之间存在相关性。循环中的脑损伤标志物水平升高可能由创伤、神经退行性疾病和/或脑肿瘤引起，其程度与脑损伤的程度成正比。研究表明，颅骨成形术也会导致脑损伤标志物水平升高，特别是在更复杂的手术中NfL和GFAP水平显著升高。这些发现的临床意义尚不明确。然而，有证据表明NfL可以作为脑损伤严重程度的指标，并能预测多种疾病中的认知障碍。这表明颅缝早闭手术后NfL水平升高可能预示着与长期脑功能相关的临床重要神经效应。此外，GFAP被确定为头部创伤后CT扫描结果正常的患者的脑损伤标志物。此外，循环中的脑损伤标志物已被用于预测轻度脑损伤后的长期结果。在脑肿瘤手术中，术后早期NfL和GFAP水平的升高与磁共振成像显示的缺血脑组织体积相关，术后出现新的神经功能缺陷的患者中这些标志物的水平更高。此外，一项针对接受新生儿心脏手术的儿童的研究报告了高GFAP水平与1岁时的神经认知结果之间的负相关。颅缝早闭手术后脑损伤标志物升高的临床意义仍有待阐明。然而，鉴于这些升高标志物在相关情况下的负面长期影响，建议采用较为简单的手术方法来矫正颅缝早闭。我们使用AUC来评估低血压数据，以便根据特定的MAP阈值量化个体在术中暴露于低血压的程度。整个队列中无论定义如何，低血压的总暴露程度都较低（AUC50：总AUC的4.4%）。然而，个体间存在显著差异（AUC50：0.3%至18.2%），这意味着一些患者暴露于较大的潜在低血压风险中。尽管我们应用了不同的MAP阈值，但我们未发现相应的AUC与脑损伤标志物水平之间存在相关性。虽然我们承认每个患者的基线血压变化可能与生物标志物水平相关，但我们无法获得进行此分析所需的术前血压测量数据。此外，这一人群中术中低血压的临床定义并不明确。由于不同研究对低血压的定义各不相同（MAP范围：28至50毫米汞柱），我们应用了多个血压阈值。在本研究进行时，MAP<45毫米汞柱被认为是低血压，并因此进行了治疗。这种基于MAP水平的疗法，包括使用去甲肾上腺素，以及预防和治疗失血的能力，可能有助于降低低血压的发生率。平均失血量为27毫升/千克体重，这可能是导致低血压和潜在脑灌注不足的最主要原因。在手术过程中积极处理失血可以减少低血压的暴露，因此我们没有发现失血量与脑损伤标志物水平之间的相关性并不令人惊讶。本研究存在几个局限性，包括作为单中心研究的普遍性有限。此外，该研究是回顾性的，样本量小是由之前的研究决定的。样本量小，加上不知道低血压和失血对脑损伤标志物的影响，使得功效分析变得困难，并降低了检测相关性和调整混杂因素的能力。此外，术中低血压的总体发生率较低。另外，在麻醉诱导前没有进行血压的基线测量，麻醉记录是手动记录的。手动记录可能导致数据分辨率较差，可能会掩盖低血压事件，我们也无法排除观察者偏差和读数遗漏的可能性。此外，手动记录可能会偏向较高的数值。由于图表上没有记录MAP，因此需要手动提取所有血流动力学数据，从而引入了提取错误的可能性。此外，失血量的估计也不确定。尽管存在估计偏差的可能性，但数据表明失血量估计的精度是足够的。尽管样本量小，但队列的人口统计学特征相似，所有纳入的患者都具有相同的诊断，并接受了相同类型的手术和麻醉。

结论
在这项针对额缝早闭患者的统一研究中，未发现脑损伤标志物、低血压和失血量之间的相关性。这表明其他因素（例如手术过程中对脑组织的机械操作）可能对观察到的脑损伤标志物变化更为重要。该研究的样本量有限，其发现应在更大规模的研究中得到验证。