《PLOS One》：Targeted Muscle Reinnervation (TMR) or Regenerative Peripheral Nerve Interface (RPNI) for pain prevention in patients with limb amputation: A protocol for a systematic review and meta-analysis
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摘要
引言
再生性周围神经界面（Regenerative Peripheral Nerve Interface，RPNI）和靶向肌肉再神经支配（Targeted Muscle Reinnervation，TMR）在疼痛预防性干预方面较传统截肢术显示出更优
摘要
引言
再生性周围神经界面（Regenerative Peripheral Nerve Interface，RPNI）和靶向肌肉再神经支配（Targeted Muscle Reinnervation，TMR）在疼痛预防性干预方面较传统截肢术显示出更优结局，主要表现为降低症状性神经瘤、残肢痛（Residual Limb Pain，RLP）和幻肢痛（Phantom Limb Pain，PLP）的发生率。然而，这两种技术之间的直接比较仍然有限。此外，它们在不同患者人口学特征（包括年龄、性别和合并症）及手术变量（截肢平面、病因和神经处理方式）中的相对有效性，尚未得到系统评价。因此，本系统综述与Meta分析旨在整合现有证据，以判定一期TMR或RPNI的相对安全性与有效性。
方法与设计
本综述将遵循《Cochrane干预系统综述手册》的方法学指导开展。研究人员将于Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Web of Science、Scopus、PubMed和MedRxiv中实施全面电子检索，且不设语言限制。将纳入随机对照试验、准随机试验及观察性研究。研究筛选与数据提取将使用Covidence进行管理。两名评审者将独立完成题名与摘要筛查、全文纳入资格评估、偏倚风险评价以及数据提取。
伦理与传播
由于本系统综述基于已发表研究的二次数据分析，因此无需伦理审批。研究结果将通过同行评议期刊发表，并在相关学术会议上进行报告。
PROSPERO注册号
CRD42024617299
该文发表于《PLOS One》，是一项关于截肢后疼痛预防策略的系统综述与Meta分析研究方案，核心目标是比较靶向肌肉再神经支配（Targeted Muscle Reinnervation，TMR）与再生性周围神经界面（Regenerative Peripheral Nerve Interface，RPNI）在一期预防性应用中的安全性和有效性。研究背景建立在肢体截肢持续构成全球性健康负担这一现实之上。随着人口老龄化以及糖尿病、外周血管疾病患病率上升，肢体缺失人数持续增加。截肢除造成显著躯体功能丧失外，还伴有感染、血栓栓塞、焦虑、抑郁及较高长期死亡率等严重不良结局。尤其重要的是，截肢后神经病理性疼痛，如幻肢痛（Phantom Limb Pain，PLP）与残肢痛（Residual Limb Pain，RLP），常显著损害康复、假肢佩戴和生活质量。其关键外周机制之一是症状性神经瘤形成，即离断神经轴突在瘢痕组织中无序再生并产生异位放电。既往保守治疗在预防效果上并不稳定，因此发展预防性神经重建技术具有明确临床必要性。
在此背景下，研究人员指出，外科策略已由单纯神经切断逐步转向预防性重建。TMR通过将离断的运动神经末端转接至邻近靶肌的运动支，使再生轴突获得生理性“靶点”；RPNI则通过以自体游离肌肉移植物包裹离断神经末端，使其再血管化后充当神经再支配靶点及“生物放大器”，从而抑制神经瘤形成。既往系统综述已经提示，TMR或RPNI相较传统截肢可降低PLP和RLP发生率，但直接比较两者的研究稀缺，且不同人群、不同病因、不同截肢平面与神经处理条件下的相对疗效尚不清楚。因此，本研究拟通过规范的证据综合弥补这一空白。
从方法学上看，本文为系统综述方案，依照PRISMA-P声明制定，并将遵循Cochrane Handbook及MECIR标准实施，最终报告遵循PRISMA 2020。方案已在PROSPERO注册（CRD42024617299）。研究纳入对象为年龄>18岁的成人，接受任何病因导致的主要上肢或下肢截肢，包括创伤、血管性疾病、恶性肿瘤与感染等。可纳入研究类型较广，包括随机对照试验（RCT）、准随机研究、队列研究、病例对照研究以及样本量n>10的病例系列；排除病例报告、小样本病例系列、定性研究及叙述性综述。干预比较包括TMR或RPNI与传统截肢比较，以及TMR与RPNI的直接比较；还将纳入预防性应用与治疗性应用比较以进行亚组分析。文中将传统截肢界定为采用肌成形术或肌固定术并通过牵拉性神经切除、简单结扎或埋置于肌肉内处理神经，而未实施特异性再神经支配或再生界面重建的标准截肢术。
作者为开展研究所采用的主要关键技术方法包括：基于CENTRAL、Web of Science、Scopus、PubMed/MEDLINE、CINAHL、Google Scholar及MedRxiv的系统检索；由两名评审者使用Covidence独立完成文献筛选、数据提取与偏倚风险评价；对随机试验采用RoB 2，对非随机干预研究采用ROBINS-I，对病例系列采用JBI清单；使用STATA 16实施Meta分析，二分类结局采用比值比（OR），连续结局采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD），并通过I
2、随机效应模型、亚组分析、Meta回归、漏斗图、Egger检验、Trim and Fill、敏感性分析及GRADE评价证据确定性。本文为研究方案，未涉及原始样本队列招募，数据来源为既往已发表研究及灰色文献。
研究结果部分由于本文属于研究方案，尚未报告定量综合结果或临床结论，但正文仍清晰给出了后续分析框架与预期结果呈现结构，可据各小节内容归纳如下。
Description of the condition
研究人员系统阐述了截肢的流行病学负担及其主要病因构成：下肢截肢多与缺血和糖尿病相关的血管病变有关，其次为创伤和恶性肿瘤；成人上肢截肢则以创伤为主。文中还指出黑人患者主要截肢风险显著高于白人患者，提示围截肢照护与社会经济因素存在不平等。该部分通过流行病学资料说明，截肢不仅是外科事件，更是与高并发症率、高死亡率及显著康复障碍相关的公共卫生问题，并将神经病理性疼痛确立为需要重点干预的核心结局。
Phantom Limb Pain and Residual Limb Pain
该部分界定了PLP与RLP的临床内涵与机制。PLP指患者在已缺失肢体部位感知到疼痛，慢性期患病率很高，其发生机制同时涉及外周神经瘤放电和中枢层面的皮层重组、脊髓敏化。RLP则局限于残端，常与症状性神经瘤存在直接关联，可显著妨碍假肢舒适使用并损害生活质量。通过综述既有文献，研究人员说明保守性干预的预防效果并不一致，从而为采用外科预防性再神经支配策略提供依据。
Description of the interventions
该部分概述了两种核心干预。TMR通过神经转接为轴突再生提供生理性终末靶点；RPNI通过自体游离肌移植物包裹神经断端，为再生轴突提供可再支配界面。研究人员据此强调，两者的共同理论基础均在于满足离断轴突再生的生物学驱动力，减少无序生长与神经瘤形成。该部分同时指出，虽已有综述支持二者相较传统截肢的优势，但缺少直接比较研究，这正是本研究拟解决的关键问题。
Protocol design and registration
该小节说明研究方案的规范化设计来源于PRISMA-P、Cochrane和MECIR标准，并已完成PROSPERO注册。由此可见，研究人员意在通过预注册和标准化流程提高研究透明性、可重复性与方法学严谨性。
Eligibility criteria
该部分明确了纳入与排除标准，覆盖研究类型、受试者范围和干预比较方式。其结论是，本综述将尽可能广泛纳入现有证据，以全面描绘TMR与RPNI的应用图景，同时通过预先设定标准减少选择偏倚。纳入病例系列虽会增加偏倚风险，但可拓展证据覆盖面。
Outcomes
研究人员将结局分为有效性与安全性两大领域。主要有效性结局包括症状性神经瘤发生率，以及PLP和RLP的发生率与严重程度；其中症状性神经瘤将优先记录是否依据Arnold标准等规范化定义进行诊断。安全性结局包括死亡率、伤口裂开、手术部位感染、血肿、浆液肿、脓肿形成及再手术率。该部分反映出研究目标并非仅限于疼痛控制，而是兼顾获益与风险的综合评估。
Search methods for identification of studies
该小节说明将进行无语言限制的多数据库系统检索，并将灰色文献和未发表研究纳入来源范围，以减少发表偏倚。由此可见，研究设计强调证据搜集的完整性。
Data collection and analysis
这一部分构成方案的方法学核心。研究人员将采用双评审者独立筛选与提取数据，提取内容涵盖研究基本信息、方法学特征、患者特征、干预细节、潜在混杂因素及全部结局指标。统计分析中，异质性将通过森林图和I
2评估，并因预期存在临床异质性而统一使用随机效应模型。若数据充分，将按性别、种族、截肢病因、截肢类型与平面、合并症及神经处理细节进行亚组分析，并就年龄开展Meta回归；同时采用漏斗图、Egger检验和Trim and Fill评估报告偏倚，并通过剔除高偏倚研究及病例系列进行敏感性分析。该部分表明，本研究将从研究设计差异、临床异质性和发表偏倚多个层面保障综合结果的稳健性。
Summary of findings
研究人员计划采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，推荐分级、评估、制定与评价）方法评估主要结局证据确定性。这意味着最终结论不仅会呈现效应方向和大小，还将对证据可信度进行分级，从而增强其临床转化价值。
Strengths and limitations of this study
在讨论部分，作者概括了研究的优势与局限。优势在于：这是首个直接比较RPNI与TMR临床结局的系统综述；采用符合PRISMA标准的严格遴选流程，并整合从随机试验到观察性研究的全部可得证据；同时纳入灰色文献与MedRxiv未发表研究以降低发表偏倚。局限在于：纳入研究预期在手术技术和患者群体方面存在异质性；病例系列的纳入可能引入非比较性研究固有偏倚，但对完整呈现当前证据格局具有必要性。整体而言，作者并未夸大该研究的预期作用，而是将其定位为填补直接比较证据不足的重要一步。
Project timeline
研究进度显示该综述已启动，预实验和正式检索已经完成，数据提取与偏倚风险评估正在进行，预计于2026年2月完成，数据综合与最终报告预计于2026年4月完成。这说明该文不仅提供理论构想，而且已进入实操阶段。
综合全文，本文的重要意义在于：围绕截肢后疼痛预防这一高临床需求问题，建立了一个可重复、方法学严谨的证据综合框架，用于比较TMR与RPNI两种预防性神经重建技术的相对效果与安全性。研究聚焦于症状性神经瘤、PLP、RLP及手术并发症等关键结局，并特别关注不同人口学特征、合并症及手术变量下的疗效差异，这对于精准选择手术策略具有潜在实践价值。尽管本文尚未报告实证结果，但从方案设计来看，其完成后有望为截肢外科、疼痛医学与康复医学提供更高层级的比较证据。
研究结论部分翻译如下：
本研究构成首个直接比较再生性周围神经界面（RPNI）与靶向肌肉再神经支配（TMR）临床结局的系统综述。通过符合PRISMA标准的严格筛选流程，本综述将整合从随机试验到观察性研究的全部现有证据，以评价RPNI和TMR的安全性与有效性，并采用GRADE评估研究发现的证据确定性。为尽可能减少发表偏倚，检索策略将扩展至来自MedRxiv的灰色文献和未发表研究。预期纳入研究之间由于手术技术及患者人群差异将存在一定异质性。纳入病例系列可能增加非比较性研究设计固有的偏倚风险，但将这些研究纳入对于全面呈现当前证据格局是必要的。
