母体剥夺和青少年时期接触酒精会导致大鼠在与压力相关的行为以及脂质信号传导方面出现性别差异性的改变

《Biology of Sex Differences》：Maternal deprivation and adolescent alcohol exposure induce sex-dependent alterations in stress-related behavior and lipid signaling in rats

　　

摘要

背景

早期生活压力是导致神经精神疾病和物质使用障碍发展的主要风险因素，会对压力反应性和情绪行为产生持久影响。母亲剥夺（MD）是一种公认的早期逆境模型，会引发持续的神经生物学改变。在青春期，酒精暴露带来了额外的挑战，可能会与早期生活压力相互作用，从而以性别依赖的方式影响长期适应。在涉及的系统中，脂质信号通路（包括内源性大麻素系统（ECS）和溶血磷脂酸（LPA）信号通路）已被证实是调节压力适应的关键因素。

方法

雄性和雌性Wistar大鼠在出生后第9天（PND9）经历了一次24小时的母亲剥夺（MD）事件。在青春期（PND31–55），动物们接受间歇性酒精暴露（3 g/kg）或生理盐水处理。行为评估包括强迫游泳测试和高架十字迷宫测试。测量了血浆中的皮质酮、单酰甘油、N-酰乙醇胺、LPA和autotaxin的水平。同时，在内侧前额叶皮层（mPFC）中分析了编码ECS和LPA相关受体以及参与这些脂质信号通路代谢的酶的mRNA表达。数据使用三因素方差分析（ANOVA）进行评估，考虑了性别、母亲剥夺和青春期酒精暴露作为因素。

结果

母亲剥夺引发了持续的代谢改变，并显示出对酒精药代动力学的性别特异性影响，表现为母亲剥夺组雌性的血液酒精浓度升高。行为分析显示了性别依赖的效果：母亲剥夺增加了雄性的主动应对行为，而减少了雌性的这种行为，同时无论青春期是否暴露于酒精，都增强了开放臂探索行为。青春期酒精暴露增加了血浆皮质酮水平。母亲剥夺和性别显著改变了循环中的脂质介质，雄性和雌性的变化模式相反。此外，母亲剥夺和青春期酒精暴露对mPFC中ECS和LPA相关基因的表达产生了差异性调节，表明存在性别依赖的分子适应。

结论

早期生活压力会在行为和脂质介导的压力反应中建立持久的、性别特异性的改变。青春期酒精暴露作为次要挑战，会暴露或放大这些适应机制。将外周脂质谱与mPFC的分子变化相结合，突显了脂质信号通路作为连接早期逆境和青春期经历与长期对压力相关精神病理学脆弱性的关键中介的作用。