GABAA受体下游的代谢型信号传导机制能够抑制帕金森病中的神经炎症

《npj Parkinson's Disease》：Metabotropic signaling downstream of GABAA receptors suppresses neuroinflammation in Parkinson’s disease

　　

摘要

帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其中持续的神经炎症已被认为是其主要病理成分。因此，旨在抑制神经炎症的策略对于开发能够改变疾病进程的疗法尤为重要。在这项研究中，我们探讨了γ-氨基丁酸A型受体（GABA_ARs）在调节小胶质细胞激活和神经炎症中的作用，以及它们在脂多糖（LPS）诱导的帕金森病模型中对神经保护的影响。我们证实，GABA_ARs的激活显著抑制了神经炎症，从而在体外和体内都减轻了相关的神经毒性。机制研究表明，小胶质细胞中GABA_ARs下游的代谢型信号传导级联反应参与了这一过程，包括细胞内钙离子的释放和磷酸酶的激活，这些磷酸酶使IκBα去磷酸化并限制p65向细胞核的转移，从而发挥抗炎作用。此外，药理学和免疫沉淀实验表明，磷脂酶C（PLC）与GABA_ARs发生物理相互作用，并介导了细胞内钙离子的释放。这些代谢型信号传导机制是GABA_ARs抑制LPS诱导的神经炎症的基础。鉴于神经炎症在帕金森病及其他神经退行性疾病发病机制中的核心作用，本研究为通过靶向GABA_ARs来对抗帕金森病中的神经炎症和神经退行性变提供了新的治疗思路。