《Neurology》：Drivers of Rising Prevalence in Major Motor Neurodegenerative Diseases: Temporal Trends in Sweden and France (2003–2022)
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背景与目的：帕金森病(Parkinson disease, PD)、多发性硬化(multiple sclerosis, MS)及运动神经元病(motor neuron diseases, MNDs)的全球患病率呈上升趋势，但不清楚该趋势在多大程度上源于发病率上
背景与目的：帕金森病(Parkinson disease, PD)、多发性硬化(multiple sclerosis, MS)及运动神经元病(motor neuron diseases, MNDs)的全球患病率呈上升趋势，但不清楚该趋势在多大程度上源于发病率上升或诊断后生存改善。方法：研究人员开展两项全国性、基于人群的回顾性队列研究，分别纳入2001–2016年瑞典全人群及2009–2022年法国全人群。采用以国家为随机效应的混合效应回归模型，分析患病率、粗发病率及年龄与性别标准化发病率、诊断时年龄及诊断时期望寿命的时间趋势。结果：汇总模型显示2003–2022年PD、MS及MNDs的年化患病率显著上升(PD：患病率比[prevalence ratio, PR]/年＝1.014，p＜0.001；MS：PR＝1.029，p＜0.001；MND：PR＝1.028，p＜0.001)。PD与MS粗发病率基本稳定(PD：发病密度比[incidence rate ratio, IRR]/年＝0.998，p＜0.001；MS：IRR＝0.992，p＜0.001)，PD标准化发病率明显下降(IRR＝0.986，p＜0.001)，MS标准化发病率几乎不变(IRR＝0.995，p＜0.001)；MND粗及标准化发病率均随时间上升(粗IRR＝1.018，p＜0.001；标准化IRR＝1.008，p＜0.001)。PD诊断时期望寿命2003–2013年升高(+0.95个月/历年，p＜0.001)，2013–2022年下降(?1.20个月/历年，p＝0.002)；MS(+2.35个月/历年，p＜0.001)与MNDs(+0.34个月/历年，p＝0.01)全期显著延长。讨论：上述结果表明MS患病率上升主要由生存改善驱动，MND患病率上升反映真实发病率增加，PD患病率增长较温和且大体独立于发病率变化。不同疾病患病率增长机制各异——或因危险因素暴露致发病率上升、或因治疗进步致生存延长、或因人口老龄化——对卫生规划与病因学研究具直接指导意义。
论文解读：主要运动性神经退行性疾病患病率上升的驱动因素——瑞典与法国2003–2022年时间趋势
该研究发表于《Neurology》。目前全球帕金森病(Parkinson disease, PD)、多发性硬化(multiple sclerosis, MS)及运动神经元病(motor neuron diseases, MNDs，主要指肌萎缩侧索硬化amyotrophic lateral sclerosis, ALS等)的患病率被认为在上升，但其驱动因素是新发病例(发病率)真正增加、人口老龄化和(或)诊断后生存时间延长尚不明确，且三种疾病间可能存在异质性。既往缺乏基于多国全人群登记数据的跨病种比较研究，难以排除单一国家登记偏倚的影响。为此，研究人员利用瑞典与法国全国健康登记数据库，开展跨国汇总分析，旨在阐明三国疾病负担(患病率、发病率、诊断年龄、死亡风险)的时间趋势及三国差异背后的驱动机制，为卫生资源分配与病因探索提供依据。研究最终发现：三种疾病患病率均上升，但MS上升主因是诊断后生存延长(生存率驱动)，MND上升主因是真实发病率增加(新发病例驱动)，PD上升幅度温和且基本不依赖发病率变化，部分受生存停滞影响；三国合并汇总模型各项指标均有统计学意义。
主要关键技术方法：
研究人员建立两项全国性基于人群的回顾性队列——瑞典队列源自瑞典总人口登记库(Total Population Register)、国家患者登记库(National Patient Register, SNPR)及处方药登记库(Prescribed Drug Register)，纳入2001–2016年常住全人群，分析时段2003–2016(前两年为清洗期)；法国队列源自国家健康数据系统(Système National des Données de Santé, SNDS)，涵盖医院出院与医保报销记录，纳入2009–2022年常住全人群，分析时段2011–2022(前两年为清洗期；MS采用5年清洗期)。PD、MS、MNDs病例依据验证过的ICD编码(SNPR)或验证算法(SNDS)确定。计算每年12月31日(瑞典)或1月1日(法国)患病率(患病人数/参考人口)及发病率(新发病例/人年，每10万人年)，标准化发病率以基线年人口年龄性别构成标化。采用Poisson回归评估时间趋势得患病率比(prevalence ratio, PR)与发病密度比(incidence rate ratio, IRR)；以限制性立方样条或分段线性模型分析诊断时期望寿命变化；采用含国家随机效应的混合效应模型进行两国汇总分析；敏感性分析检验非线性及跨国异质性。
研究结果
Prevalence(患病率)：
三国汇总Poisson混合效应模型显示，2003–2022年年化患病率PD增加1.4%(PR=1.014, 95% CI 1.014–1.014, p<0.001)，MS增加2.9%(PR=1.029, 95% CI 1.028–1.029, p<0.001)，MND增加2.8%(PR=1.028, 95% CI 1.026–1.030, p<0.001)；两国内各病种患病率均逐年上升。研究人员由此确认三种主要运动性神经退行性疾病患病率在西欧两国均显著攀升。
Incidence(发病率)：
PD粗发病率瑞典稳定(IRR=1.002, p=0.07)、法国轻微下降(IRR=0.997, p<0.001)，汇总模型略降(IRR=0.998, p<0.001)；年龄与性别标准化发病率两国均显著下降(瑞典IRR=0.995, 法国IRR=0.984, 汇总IRR=0.986, 均p<0.001)。MS粗发病率瑞典下降(IRR=0.985, 2006–2016), 法国略降(IRR=0.993)，汇总模型IRR=0.992(p<0.001)；标准化发病率近乎不变(汇总IRR=0.995, p<0.001)。MND粗发病率瑞典升(IRR=1.021, p<0.001)法国升(IRR=1.015, p<0.001，2011–2019排除新冠期)，汇总IRR=1.018(p<0.001)；标准化发病率汇总IRR=1.008(p<0.001)。研究人员据此指出PD与MS新发风险未上升甚至略有降，而MND真实新发病例确在增加。
Age at Diagnosis(诊断时年龄)：
PD中位诊断年龄≈75岁、MS≈42岁、MND≈69岁，两国相近且时间上总体稳定；唯一例外瑞典MS中位诊断年龄2003–2016年降低约5岁，可能与MRI普及有关。提示除瑞典MS外，更早检出不是三国患病率上升的主因。
Life Expectancy at Diagnosis(诊断时期望寿命)：
PD诊断时期望寿命2003–2013年延长(+0.95个月/年, p<0.001)，2013–2022年缩短(?1.20个月/年, p=0.002)，全期合并变化不显著(?0.21个月/年, p=0.5)；MS诊断时期望寿命全程显著延长(+2.35个月/年, p<0.001)，快于一般人群；MND诊断时期望寿命微幅但显著延长(+0.34个月/年, p=0.014)。研究人员认为MS患病者池扩大主因为诊断后生存明显改善，PD近年生存增益停滞部分抑制了患病率更快增长，MND生存几无变化故患病率升不能归因生存延长。
讨论与结论翻译总结：
本研究利用两国全国性基于人群的欧洲队列，全面分析了过去二十年来PD、MS和MNDs疾病负担的时间趋势。主要结果发现三国三种神经退行性疾病患病率均上升。为解释患病率上升，结果强调三点：第一，除瑞典MS早期诊断可能受MRI普及影响外，三国诊断时年龄基本稳定，提示更早发现不太可能是患病率趋势主因。第二，PD与MS粗发病率近稳定(PD标准化后下降，MS标准化后几乎不变)，而MND粗与标准化发病率均上升，提示超老龄化的因素也可能参与MND发病率上升。第三，MS患病率上升主要由诊断后生存延长解释；相反PD患者诊断时期望寿命近十年(2013–2022)增益停滞甚至略降，可部分解释PD患病率增速低于预期；MND无明确生存增益，其患病率上升主要反映真实发病率增高。PD全球患病率上升，本研究中其粗发病率稳定而标准化发病率下降，提示PD真实发病率可能略有降低，既往预测基于人口老龄化与持续生存增益的高估风险需注意PD近期生存不再持续改善。MS患病率上升与西方发达国家报道一致，主要驱动为生存改善而非发病率增加，可能反映疾病修正治疗(disease-modifying therapies, DMTs)可及性的作用。MND患病率增加部分归因于人口老龄化，但标准化后发病率仍升，提示环境因素或就医可及性变化亦参与。研究优势在于全人群覆盖、两国数据互证降低单国登记偏倚；局限含两国为高收入西欧国家结果外推需谨慎、登记库诊断编码与确诊日期误差、洗出期选择主观及法国含新冠大流行期可能影响死亡模式。综上所述，PD、MS和MNDs患病率持续上升，但发病率与生存趋势因病而异；利用大规模跨国健康登记开展多病种比较可深化神经退行性疾病流行病学认知并指导公共卫生干预。
