褪黑素能够缓解急性睡眠剥夺小鼠因记忆提取过程而导致的遗忘缺陷

《Behavioural Brain Research》：Melatonin alleviates retrieval-induced forgetting deficits in acute sleep deprivation mice

　　

朱汉晓|李云|李阳超|王伟

大理大学第一附属医院神经内科；大理大学健康科学中心临床医学院，中国大理

摘要

选择性提取目标记忆会诱导对相关竞争信息的遗忘，这种现象称为提取诱导遗忘（RIF），它依赖于前额叶-海马体的抑制性控制，在多种神经精神疾病中会受到破坏。然而，睡眠不足（执行功能障碍的普遍原因）是否会影响RIF尚不清楚。在这里，我们使用自发物体识别任务研究了小鼠在72小时总睡眠剥夺后的RIF类似效应，并测试了在剥夺期间给予褪黑素的效果。我们发现，正常休息的小鼠表现出强烈的RIF效应，而急性睡眠剥夺则选择性地消除了这种效应，同时对新奇物品的偏好影响较小。在剥夺期间给予褪黑素可以缓解RIF类似的缺陷，而皮质酮受体抑制剂RU-486则不能。这些发现将RIF类似效应确定为一种对睡眠敏感的记忆抑制控制标志，并表明褪黑素可以在急性睡眠不足的情况下使记忆的执行方面恢复正常，这对认知恢复力和睡眠受限人群的治疗策略具有重要意义。

引言

提取诱导遗忘（RIF）是指从长期记忆中选择性提取一部分信息后，会在后续的记忆测试中导致相关但未被提取的信息被遗忘的现象[1]，[2]。这一效应最早由Anderson及其同事在1994年使用经典的类别-示例提取-练习范式证明。在该范式中，参与者首先学习一组类别-示例对（例如，水果-橙子，水果-柠檬，饮料-伏特加，饮料-金酒），然后在多次练习试验中仅练习从某些类别中提取示例（例如，在提示“水果-”的情况下提取橙子）。在最终的记忆测试中，练习过的物品（表示为Rp+，例如橙子）的回忆效果更好，而未练习过的类别中的物品（表示为Rp-，例如柠檬）的回忆效果则不如未练习过的类别中的基线物品（表示为Nrp，例如伏特加），从而形成了典型的RIF模式[1]，[3]。

后续的人类研究表明，RIF不仅限于语义词表，也发生在命题知识、空间位置、图像、情景事件和自传体记忆中，并且在回忆和识别测试中都表现明显，这突显了其对日常认知和社会行为的重要性[3]，[4]。Yamada等人使用自发物体识别任务在大鼠中开发了一个三阶段的RIF范式，包括样本阶段、提取/干扰阶段和测试阶段[5]。在提取条件下，选择性重新暴露于熟悉物体（重复呈现样本物体B）会诱导同一记忆痕迹中竞争物体（物体A）的选择性减弱，而在干扰阶段暴露于新干扰物体C的动物在测试中对物体D保持强烈的新奇偏好，表明啮齿动物中的RIF行为模式与人类相似。从进化角度来看，RIF可能是一种生态意义上的主动遗忘形式，它在提取竞争过程中抑制了干扰性表征，从而支持当前认知目标的有效实现。

抑制性解释认为，RIF源于背外侧前额叶执行控制网络的参与以及同时抑制感觉皮层中的竞争性记忆表征。为了解决提取竞争，前额叶-海马体控制系统主动下调非目标表征的活性，使其更难被访问，并在延迟后产生可测量的遗忘[6]，[7]，[8]。动物中的药理学抑制研究进一步表明，海马体-内侧前额叶回路，特别是多巴胺能神经元，在提取触发的主动遗忘中起作用[9]，[10]。与此观点一致的是，患有涉及这些区域功能障碍的神经精神疾病（包括重度抑郁症、精神分裂症、额叶或颞叶病变、阿尔茨海默病、癫痫和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的患者通常表现出减弱的RIF，这表明RIF依赖于对记忆的完整抑制控制[11]，[12]，[13]，[14]，[15]，[16]。最近的研究报告称，在戊四氮（PTZ）诱导的癫痫大鼠中RIF显著减少，表明RIF可能是抑制控制和疾病相关认知障碍的敏感指标[16]。然而，关于RIF的动物研究主要集中在大鼠和癫痫、衰老及精神疾病模型上，而对于不同生理状态（如睡眠剥夺期间）下的RIF机制知之甚少。

现代社会中睡眠不足普遍存在。流行病学调查显示，大约三分之一的成年人经历慢性主观或客观的睡眠不足，某些人群中每晚睡眠时间甚至少于7小时[17]，这种模式与职业压力、交通事故以及不良的心理和身体健康结果密切相关[17]。来自中国和其他发展中国家的数据也显示，过去十年中睡眠时间和睡眠质量明显下降，给社会带来了巨大负担[18]。实验研究表明，无论是急性还是短期的总睡眠剥夺（24-72小时）还是慢性部分睡眠限制都会显著损害高级认知功能，包括执行控制、工作记忆、持续注意力和决策能力[17]，[19]，[20]。例如，在需要抑制无关反应或分散注意力的任务中，如“去/不去”和任务切换范式中，睡眠不足会增加错误率，表明执行控制和抑制对睡眠剥夺非常敏感[19]，[21]。功能性成像研究进一步显示，睡眠剥夺后背外侧前额叶皮层和前扣带回皮层的激活减少，同时任务相关网络与默认模式网络之间的功能连接也受到破坏[20]，[22]。值得注意的是，这些区域正是参与监控提取冲突和在RIF过程中实施抑制控制的结构[6]，[7]，[8]，[23]。执行功能较差或额叶有病变的个体通常表现出较弱的RIF[13]，[14]。然而，睡眠不足是否会影响人类或动物的RIF仍需进一步研究。

褪黑素是一种由松果体在黑暗阶段周期性分泌的吲哚胺类激素。它是昼夜节律和睡眠-觉醒周期的关键信号，还具有抗氧化、抗炎、保护线粒体和调节神经可塑性的作用[24]。在中枢神经系统中，褪黑素通过广泛表达在海马体、前额叶皮层、视交叉上核及相关结构中的MT1/MT2受体发挥作用，调节睡眠稳态、突触可塑性和学习与记忆[25]。使用低至中等剂量的褪黑素或褪黑素受体激动剂的人类研究表明，特别是在老年人以及有昼夜节律紊乱或认知衰退的患者中，褪黑素或褪黑素受体激动剂可以改善注意力和记忆，尤其是在同时改善睡眠质量的情况下[24]，[26]。在动物模型中，外源性褪黑素可以改善衰老、脑缺血、类似阿尔茨海默病的病理状态和社会隔离情况下的学习、记忆和空间导航缺陷，这些效果伴随着海马体神经发生的增强、长期增强以及氧化应激和神经炎症的减少[24]，[27]，[28]。重要的是，褪黑素可以通过调节前额叶-海马体网络来缓解睡眠剥夺引起的执行功能和记忆障碍[29]。然而，迄今为止还没有研究探讨褪黑素是否可以在动物或人类中恢复RIF类似的缺陷，特别是在睡眠剥夺的背景下。因此，我们建立了一个急性睡眠剥夺（严重睡眠剥夺/矛盾睡眠剥夺伴非快速眼动睡眠片段化）的小鼠模型，以确定睡眠剥夺是否会影响RIF类似效应，以及褪黑素是否可以改善小鼠中的这些缺陷。

章节片段

动物

7-8周大的雄性ICR小鼠购自北京Vital River实验室动物技术有限公司（中国北京）。所有小鼠都在特定的无病原体条件下饲养，遵循12小时光照/黑暗周期（光照时间为08:00至20:00），温度和湿度受控，并且自由获取食物和水。所有程序均符合中国国家研究委员会发布的《实验室动物护理和使用指南》（2006年），并获得了批准

正常小鼠表现出典型的RIF类似行为

在适应实验环境3天后，正常小鼠被随机分配到对照组、提取组和干扰组，以评估RIF类似行为（图1B和2）。在样本阶段，各组对物体A和B的嗅闻时间没有差异（图2A），物体偏好指数（图2B）、对A和B的总探索时间（图2C）或总移动距离（图2D）也没有差异。这些发现表明小鼠对这两种物体没有先天偏好。

讨论

在这项研究中，我们使用笼内处理作为修改后的水平台方法的对照组，而不是大平台。在睡眠剥夺文献中，大平台条件并不被认为是“具有完整睡眠结构的 aquatic stress”的干净对照，因为它也会显著改变睡眠结构，包括减少矛盾睡眠（PS/REM）和慢波睡眠（SWS）。相比之下，网状网格对照已被报道可以减少PS

未引用的参考文献

[32]

资助

本研究得到了云南省地方大学基础研究联合项目青年项目的资助（项目编号202401BA070001-010）、大理大学博士研究启动基金的资助（项目编号KYBS2026023）以及大理市科学技术局的资助（项目编号2023KBG057）。

CRediT作者贡献声明

朱汉晓：撰写——原始草稿，资金获取，正式分析，数据管理。李云：正式分析，数据管理。李阳超：撰写——原始草稿，正式分析。王伟：监督，资金获取，正式分析，数据管理，概念化。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

作者使用ChatGPT来提高可读性和语言质量，并对最终内容负全责。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢所有为实验付出努力的可爱小鼠。