用于癫痫发作预测的发作期心率变异性模式学习：一种以发作为中心的单类深度学习方法

《IEEE Access》：Learning Ictal HRV Patterns for Seizure Prediction: A Seizure-Centered One-Class Deep Learning Approach

　　

摘要：基于心率变异性（HRV）的癫痫发作预测研究通常旨在通过将发作前期（preictal）与发作间期（interictal）区分开来识别发作前状态。然而，在临床实践中，发作间期与发作前期的边界在时间上并未得到明确定义，依赖启发式定义可能会模糊发作相关与非发作相关生理动力学之间的生理学差异。此外，传统定义的发作间期还可能无意中包含伪迹、信号不稳定性或潜在的发作相关病理特征。为解决这一局限性，研究人员提出了一种以发作为中心的单类深度学习方法，利用临床医生标注的发作时间作为真实标签（ground truth），直接对发作期（ictal）HRV模式进行建模。与传统基于发作间期基线检测异常的方法不同，所提方法学习发作期HRV模式在潜在空间（latent space）中的分布，并评估输入HRV窗与已学习发作分布之间的接近程度。研究人员在发作预测时距-发作发生期方案下对癫痫发作预测性能进行了评估，其中发作预测时距（SPH）= 10 min，发作发生期（SOP）= 50 min，并使用内部验证与外部验证数据集开展实验。实验结果表明，所提出的以发作为中心的方法较传统基于发作间期的异常检测方法持续获得更高性能。此外，通过在未诊断的发作间期内识别类发作期模式，该方法可能捕捉潜在病理事件，例如发作前状态、中止性发作（aborted seizures）或不表现明显临床症状的亚临床发作（subclinical seizures）。因此，本研究通过降低发作间期不确定性，克服了对模糊定义的依赖。

该论文发表于《IEEE Access》，围绕基于心电图（ECG）衍生心率变异性（HRV）的癫痫发作预测问题，提出了一种不同于传统“以正常为中心”建模范式的新方法。研究背景在于，癫痫是一种以反复发生癫痫发作为特征的神经系统疾病，发作不仅降低患者生活质量，还会提高意外伤害风险，因此在临床上尽早预测发作具有重要意义。虽然脑电图（EEG）仍是癫痫监测金标准，但其依赖多导联头皮电极，限制了患者日常活动中的长期连续使用。相比之下，ECG更易于可穿戴化部署，而HRV可反映自主神经系统活动，因此成为监测发作相关生理变化的重要替代指标。近年来，基于HRV特征的机器学习与深度学习发作预测研究逐渐增多，但现有方法普遍存在一个根本问题，即高度依赖发作前期与发作间期的定义方式。

现有研究主要分为两类：一类是基于异常检测的方法，通常将发作间期定义为“正常状态”，把偏离该状态的样本视为发作相关异常；另一类是监督分类方法，将预定义的发作前期与发作间期作为两类样本进行学习。然而，这两类方法都依赖对发作前期或发作间期的先验划分。首先，发作前期在临床上缺乏统一公认的起始时间与持续时长，不同患者、不同发作类型的发作前生理变化具有明显动态差异，因此使用固定时间窗定义发作前期可能无法真实覆盖发作相关生理变化。其次，发作间期也并非稳定纯净的“正常状态”，其中可能混入体力活动、心理应激、情绪波动、运动伪迹、电极状态异常等非发作因素，还可能存在未被临床发作标注覆盖的病理性活动。由此，将发作间期作为正常基线，会给模型学习目标引入内在歧义，降低对真正发作相关模式的刻画能力。正是基于这一问题，研究人员提出，应将学习目标从模糊的“非发作正常性”转移至更可靠的“发作期模式”本身。

为此，研究人员设计了一种以发作为中心的单类深度学习框架，直接学习发作期HRV模式。该方法利用临床医生标注的发作起止时间作为最可靠的真实标签，仅用发作期附近提取的HRV窗构建目标类，并采用深度支持向量数据描述（Deep SVDD）模型在潜在空间中学习紧致的“发作超球体”。在推理阶段，模型根据输入HRV窗与该发作分布中心之间的欧氏距离平方判定其是否为类发作状态；随后，将连续的类发作窗聚合为类发作事件，并在SPH-SOP临床评估框架下判断其属于成功预测、成功检测或虚警。研究结论表明，与传统以发作间期为中心的单类异常检测基线相比，该以发作为中心的方法在两个公开癫痫数据库上的内部验证与外部验证中均取得更高的发作预测与发作检测性能，尤其在低虚警率（FAR）运行区间优势更加明显。这意味着，显式建模发作期模式，是HRV基础上癫痫发作预测中比“正常基线偏离”更稳健的策略。该研究的重要意义在于，它从方法论层面削弱了对模糊发作前期、发作间期定义的依赖，并为利用可穿戴ECG进行更具临床可行性的癫痫预警提供了新思路。

研究人员采用的关键技术方法可概括如下：首先，使用两个具有ECG及临床标注发作起止时间的公共数据库，即SeizeIT2与Siena Scalp EEG database，其中SeizeIT2用于模型训练和内部验证，Siena Scalp EEG database仅用于外部验证。其次，对ECG信号进行重采样、Butterworth带通滤波、R峰检测，并提取RR间期（RRI）序列；随后采用5 min滑动窗、10 s步长提取17项HRV特征，覆盖时域、频域与非线性域。再次，采用逐记录稳健缩放与基于训练集统计量的全局标准化构建统一输入；从发作起始点居中的10 min HRV窗中形成发作类训练样本。最后，构建基于1D CNN编码器的Deep SVDD模型，通过自编码器预训练避免超球塌缩，再以潜在表示到固定中心的距离最小化完成单类学习，并在SPH = 10 min、SOP = 50 min方案下评估性能。

在研究结果部分，论文首先报告了“Seizure Prediction Performance”。研究人员在内部验证与外部验证中，将所提方法与传统以发作间期为中心的方法进行了比较。结果显示，以发作为中心的模型在两个验证数据集上的归一化部分曲线下面积（normalized pAUC）均更高。内部验证中，该模型的normalized pAUC为0.6954，传统模型为0.6607；外部验证中分别为0.8435与0.7902。尤其在低FAR水平下，所提方法表现出更高灵敏度。例如在外部验证集中，FAR = 0.5 events/hour时，以发作为中心模型灵敏度为0.5407，而传统模型仅为0.3834。由此可见，该方法在严格控制虚警的临床应用场景中更具优势。论文还进行了基于发作定位的探索性分析，在内部验证数据中额叶发作（frontal seizures）的预测灵敏度整体高于颞叶发作（temporal seizures），但作者明确指出，该结果仅基于优势定位类别，不能过度解读。

在“Seizure Detection Performance”部分，研究人员进一步考察了同一模型输出对发作检测任务的支持能力。结果表明，以发作为中心的模型在内部和外部验证中的检测性能同样优于传统模型。内部验证中，其normalized pAUC为0.6684，高于传统模型的0.5933；外部验证中分别为0.7019和0.6361。随着FAR增大，两类模型的检测灵敏度均上升，在外部验证集上高FAR时二者差距有所缩小，但总体上以发作为中心的模型仍保持更优表现。作者据此指出，这一结果并不是对监督分类模型的直接比较，而是说明仅以临床标注的发作期为目标建立单类模型，能够为发作预测提供一种具有生理锚定意义的参考框架。

在“Representative Case Analysis”部分，论文通过代表性病例展示模型输出机制。在内部验证实例中，记录内约01:18和01:56发生两次临床标注发作。以发作为中心的模型共推断出4个类发作事件，其中前两个事件分别出现在第一次发作前约50 min和15 min，被判定为成功预测；第三个事件接近第二次发作起始，被视为成功检测；最后一个事件则位于HRV缺失期之前。相较之下，传统模型仅识别出2个类发作事件，第一个过晚地落入SPH窗口，因此属于检测而非预测，第二个则发生于HRV缺失期，与临床发作无时间对应关系。外部验证示例则显示，当存在长时间HRV缺失时，以发作为中心的模型在该时期保持较高距离分数并判为非类发作，而传统模型会将其误判为持续类发作事件。这说明两类模型在面对信号不稳定时的行为机制存在本质差异。

在“Effect of Missing HRV Periods on Model Behavior”部分，作者系统分析了HRV缺失期对模型行为的影响。传统模型通过学习发作间期HRV分布形成“间期超球体”，任何偏离该分布的窗口都可能被视为异常，因此信号降质或HRV计算不稳定时，模型容易将这类偏离误判为类发作。相反，以发作为中心的模型学习的是“发作超球体”，更偏向于识别接近发作模式中心的窗口，对非发作相关扰动不那么敏感。研究还比较了两个验证集在发作起始点前后±60 min内的HRV缺失率，结果显示外部验证集在整体、预测窗及检测相关窗内的缺失率均高于内部验证集。进一步在FAR = 1.5 events/hour条件下分析缺失窗与非缺失窗被判为类发作的概率，发现两类模型都受缺失影响，但传统模型受影响更强，尤其在外部验证集中对缺失窗的类发作判定概率更高。该结果说明，HRV缺失是重要混杂因素，而以发作为中心的策略在这一问题上更具鲁棒性。

在“Interpretation of Ictal-Like HRV Patterns”部分，论文结合具体样例解释模型识别的HRV模式特征。在一个内部验证记录中，临床发作发生于约04:30，模型共推断出7个类发作事件。真实发作期间可观察到MeanNN显著下降，SDNN和RMSSD升高，pNN20下降，LF、HF及LF/HF升高，SD2升高，近似熵（ApEn）与样本熵（SampEn）下降，去趋势波动分析（DFA）α₂升高，以及多尺度熵（MSE）下降。推断出的前两个事件在这些特征变化上与真实发作最为相似；第三个事件发生于发作前约40 min，被视为成功预测，其HRV变化虽弱于真实发作，但距离分数随时间逐渐下降，表明HRV模式逐步向已学习的发作模式靠近；第四个事件与真实发作时间重合，被视为成功检测；第五个事件出现在发作终止后约10 min，可能与发作后自主神经不稳定有关；其余事件则在复杂性相关特征上保留了部分发作相关特征。作者据此认为，该模型更具选择性地响应发作相关HRV模式，而非单纯响应信号不稳定或非特异生理扰动。同时，模型在发作间期识别出的类发作模式，可能对应潜在病理事件，如发作前状态、中止性发作或亚临床发作。

在“Limitations and Future Work”部分，作者指出了研究的若干限制。其一，该方法依赖ECG衍生HRV特征，因此仍会受到运动伪迹、环境噪声等导致R峰检测不可靠时段的影响。其二，训练可用的发作事件数量相较全部记录仍然有限，这可能限制模型对不同发作类型、不同发作定位以及个体生理差异的泛化能力。其三，尽管研究使用了覆盖时域、频域和非线性域的17项HRV特征，但并未开展独立的特征选择，因此该特征集不能被视为最优子集。未来工作将包括在更大规模、多中心数据集上进一步验证模型，引入ECG信号质量指标或加速度计等辅助模态以缓解信号不稳定带来的不确定性，并探索结合历史距离分数时间趋势的时序模型，以及针对发作模式学习的特征工程优化。

最后，论文结论部分可译为：本研究提出了一种以发作为中心的单类深度学习方法，用于基于HRV的癫痫发作预测，该方法直接建模发作期HRV模式，而非依赖发作间期数据偏离。通过采用Deep SVDD，所提方法基于输入模式在潜在空间中与已学习发作表征的接近程度识别类发作模式。对两个公开癫痫数据集的定量评估表明，该以发作为中心的方法比传统以正常为中心的方法能够实现更可靠的发作预测与发作检测性能，尤其在必须严格控制虚警的运行范围内优势更为明显。这些结果表明，显式建模发作期模式为基于HRV的癫痫发作预测提供了一种有效的、可替代以正常为中心学习的新策略。