综述：许旺细胞在神经再生中的可塑性、损伤诱导重编程及转化应用

《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Plasticity, injury-induced reprogramming, and translational applications of Schwann cells in neural regeneration

　　

许旺细胞（Schwann cells，SCs）作为周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）中占主导地位的胶质细胞群体，其定位已由历史上被视为有髓轴突的被动结构组成成分，转变为神经发育、再生及神经病理过程中的主动性、多功能调控者。本文综述简要概述了许旺细胞的发育起源，作为其生物学背景，并重点聚焦其内在表型可塑性及转化应用。周围神经损伤后，SCs迅速发生依赖情境的去分化与转录重编程，获得再生型表型，其特征包括吞噬活性、神经营养因子分泌以及重组为Büngner带的结构性重塑。值得注意的是，内源性与外源性递送的SCs均显示出迁移进入受损中枢神经系统（central nervous system，CNS）的能力，包括脊髓损伤部位；在这些区域中，它们可促进再髓鞘化，调节胶质瘢痕形成，并部分恢复电生理连接性与行为学功能。这些属性共同确立了SCs作为具有表型适应性的细胞介质，能够跨越解剖与功能上不同的区室促进神经修复。为服务于转化研究，本文批判性评估了新兴策略，包括自体细胞移植和SC来源外泌体，并从作用机制、局限性及未来前景等方面进行分析。本文旨在深化对许旺细胞生物学机制的理解，并为周围神经损伤和脊髓损伤再生治疗的开发提供理论依据。

1 Introduction

本文指出，许旺细胞（Schwann cells，SCs）长期以来被认为是周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）的主要胶质细胞，其经典功能是形成髓鞘并支持跳跃式传导。然而，近年来的研究显著拓展了这一传统认知，显示SCs并非仅承担结构支撑作用，而是在神经发育、损伤应答和修复中发挥主动调控作用，甚至能够突破PNS边界，对中枢神经系统（central nervous system，CNS）损伤修复产生影响。文章以此为切入点，提出SCs兼具发育调控属性、损伤后重编程能力和转化治疗潜力，是连接基础神经生物学与再生医学的重要细胞类型。

作者进一步概述了SCs的发育来源及其复杂分化过程。SCs源自多潜能神经嵴细胞（neural crest cells，NCCs），经历许旺细胞前体（Schwann cell precursors，SCPs）、未成熟许旺细胞（immature SCs，iSCs）等阶段，最终分化为有髓鞘或无髓鞘亚型。该过程受神经调节蛋白₁（neuregulin-1，NRG1）/ErbB、Notch和Wnt/β-catenin等信号通路精密调控。文章强调，与CNS中的少突胶质细胞不同，成熟SCs在外界刺激下仍保留可逆性改变分化状态的能力，这种内在表型可塑性构成其损伤修复功能的核心生物学基础。

在周围神经损伤（peripheral nerve injury，PNI）后，SCs能够迅速去分化并发生转录重编程，形成所谓“修复型”表型。该状态下，SCs可清除髓鞘碎片、分泌神经营养因子、募集免疫细胞，并形成Büngner带，为再生轴突提供方向性支架。文章还指出，这种再生能力并不局限于PNS环境；在脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）中，无论是内源性还是外源性SCs，均可进入损伤区域并参与再髓鞘化、胶质瘢痕调节及功能恢复。因此，SCs被视为极具吸引力的CNS修复候选细胞，推动了自体移植和SC来源外泌体（SC-derived exosomes，SC-exos）等治疗策略的发展。

此外，本文也简要提及SCs在神经系统之外的病理环境中参与炎症调控、组织修复、纤维化重塑及肿瘤微环境基质调节等作用，从而说明其生物学功能已远超传统“外周胶质细胞”的范畴。总体而言，本节明确了综述主线：围绕SCs的发育调控、损伤诱导可塑性以及在PNI和SCI中的治疗应用展开系统整合。

2 Development of Schwann cells

本文将SCs的发育描述为一个界定清晰的四阶段级联过程，即迁移性NCCs、SCPs、iSCs以及终末分化的有髓鞘许旺细胞（myelinating SCs，mSCs）或无髓鞘许旺细胞（non-myelinating SCs，nmSCs）。首先，NCCs在骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）和Wnt信号共同作用下发生上皮-间质转化并从背侧神经管脱离。随后，在转录因子Sox10和NRG1/ErbB受体酪氨酸激酶信号轴调控下，NCCs被指定为SCPs。

接着，SCPs增殖并分化为iSCs，后者进入径向分选（radial sorting）阶段，即根据轴突直径选择性包绕轴突并建立一对一的预髓鞘关系。这一阶段是SCs成熟过程中的关键形态发生事件。之后，iSCs向两种互斥命运分化：在有髓鞘谱系中，SCs围绕大直径轴突进行螺旋式包裹，并激活以Krox20（Egr2）为核心的转录程序；在无髓鞘谱系中，SCs共同包裹小直径轴突形成Remak束，该状态受低水平NRG1 type III信号和持续Notch活性维持。

文章强调，SCs谱系发育并非单一通路驱动，而是多个信号网络交叉耦合的结果。Wnt/β-catenin主要参与NCC指定、边界建立、SCP增殖及径向分选；BMP和FGF在早期NCC命运决定与干性维持中发挥作用；Hedgehog信号，尤其是Shh/Dhh，涉及神经嵴谱系限制、SCP存活、iSC分化和髓鞘基因表达强化；Notch在早期维持未成熟状态并抑制髓鞘化启动，而后其抑制作用需被解除以允许分化。Sox10则贯穿全程，作为SC谱系身份维持的核心转录因子，并在成熟阶段与Krox20协同激活关键髓鞘基因。

除此之外，组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）参与表观遗传激活，环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号驱动SCP向iSCs转化并激活Oct6-Krox20级联，Hippo/YAP调控增殖-分化平衡，而转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）则抑制髓鞘化并促进nmSC分化。总体来看，本节建立了SCs发育的分子框架，为理解其后续损伤后去分化与再编程提供了发育生物学参照。

3 Plasticity of Schwann cells

本节围绕SCs最具代表性的生物学特征——表型可塑性展开。文章指出，成熟mSCs不同于CNS中的少突胶质细胞，能够在微环境信号驱动下于不同分化状态间可逆转换。这种能力使SCs在病理条件下表现出双重性：一方面，在脱髓鞘性周围神经病和周围神经肿瘤中，其异常去分化和增殖可促进疾病发生；另一方面，在PNI背景下，这种可塑性又恰恰是有效轴突再生所必需的基础。

在损伤发生后，去神经支配的SCs迅速下调Krox20、髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）和P0等髓鞘相关基因，同时上调c-Jun、p75神经营养素受体（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）和Sox2等修复相关转录因子与受体。其中，c-Jun被强调为修复型SC程序的主调控因子，其缺失将显著损害轴突再生，而其持续激活则可强烈诱导多种修复效应分子的表达。随后，SCs在原有基底膜管内重组为纵向排列的细胞柱，形成Büngner带，为再生轴突提供物理通道和局部导向信号。

文章进一步指出，SC修复反应并非均一过程，而具有明显的时空异质性。单细胞和单核转录组研究揭示，损伤类型、解剖部位及细胞间通讯可塑造功能不同的SC亚群。例如，在神经横断部位，成纤维细胞通过整合素和细胞因子依赖性通路驱动SC迁移；损伤部位募集的巨噬细胞则通过旁分泌信号调控SC可塑性，形成相互放大的修复回路。由此可见，SC修复表型是一种受局部微环境精细塑造的损伤诱导重编程状态，而非简单回复至未成熟发育阶段。

值得注意的是，文章还介绍了部分重编程（partial reprogramming）在衰老SC中的潜在价值。相关研究提示，该策略可恢复应激颗粒稳态、逆转细胞衰老特征，并改善老龄动物模型中的周围神经再生能力，说明SC可塑性不仅具有基础机制意义，也可能成为抗衰老再生干预的突破口。

同时，作者总结了该领域当前尚存的几个关键争议。首先，修复型SC尚缺乏统一的分子定义，不同研究对c-Jun、p75NTR、Sox2、Gap43等标志物的组合标准并不一致。其次，尚不清楚所有去神经支配SCs是否都会重编程为修复表型，抑或仅有限定时空范围内的亚群发生该转变；同样，其后续是否完全再分化回成熟有髓鞘状态也未定论。第三，单细胞转录组与表观组结果提示所谓“经典修复型SC”可能包含多个具有不同功能分工的谱系相关亚群，如轴突导向、免疫调节及髓鞘碎片清除亚群等。文章据此提出，未来需通过细胞谱系追踪与纵向单细胞多组学整合研究，解析修复型SC身份建立、维持及功能分化的分子决定因素。

4 Response of Schwann cells following peripheral nerve injury

本节系统总结了SCs在PNI后的一系列动态应答过程。作者指出，正常发育状态下SCs通过明确的分化程序维持有髓和无髓神经纤维的稳态，但损伤发生后，这一稳态身份迅速被打破。SCs失去成熟表型，发生显著去分化，并展现出高度的细胞可塑性和异质性。其功能由稳态支持转向损伤应答，包括重返细胞周期、迁移至损伤位点、清除髓鞘碎片、分泌神经营养因子以及构建引导再生轴突的细胞轨道。这一表型转换被认为是周围神经再生成功与否的关键决定因素。

文章首先对两类经典PNI模型进行了比较。神经挤压（nerve crush）造成轴突断裂但保留神经内膜管结构，因此再生较快，啮齿类动物通常可在3–4周内实现功能恢复；神经横断（nerve transection）则导致轴突、结缔组织结构和基底膜完整性完全破坏，通常需要导管植入或神经外膜直接缝合等外科干预以重建近远端连续性。单细胞测序结果进一步显示，在坐骨神经横断后的不同时间点，SC亚型构成发生显著变化，早期病灶区可见部分髓鞘化SC，而在第5天前后出现明显缺失，随后逐渐产生再髓鞘化型、增殖型及修复相关SC群体，且异质性不断增强。

在时间进程上，尽管远端神经残端的轴突变性通常于损伤后2–4天开始，但SCs的应答在数小时内即被触发，提示受损轴突会主动向SCs发出启动退变应答的信号。其后，SCs经历有序的表型转换，包括去分化、激活、增殖和功能重编程。具体表现为上调未成熟期标志物c-Jun、p75NTR和Sox2，并下调Krox20、胆固醇合酶以及MBP、P0、periaxin等髓鞘相关分子。

随后，SCs形成一种区别于完整神经中静息SC和发育性未成熟SC的损伤特异性表型，其修复功能可概括为三个彼此耦联的模块。第一，神经营养支持模块：SCs上调胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神经营养素-3（neurotrophin-3，NT-3）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF），以促进神经元存活和轴突延伸。第二，免疫调节模块：远端残端SCs分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1α、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等细胞因子，募集并激活巨噬细胞。第三，髓鞘清除与结构重组模块：SCs通过自噬和钙蛋白酶（calpain）介导的蛋白水解启动内源性髓鞘降解，并在后期与巨噬细胞协同清除抑制性碎片，同时促进局部血管生成。

在形态学层面，原有髓鞘SC去分化后转变为细长双极形态，并沿固有基底膜管纵向排列，形成Büngner带，为再生轴突提供方向性再生轨道。文章最后强调，虽然损伤后SC会显著再入细胞周期并在远端残端扩增，但实验表明即使抑制SC增殖，神经挤压后的再生仍可保持有效，提示从髓鞘SC向修复SC的转变本质上并不依赖细胞周期进程，而更依赖状态重编程本身。

5 Role of Schwann cells in spinal cord injury

本文指出，内源性SCs能够侵入并迁移至损伤脊髓，这一现象已在多种实验模型以及人类慢性SCI中得到观察。损伤后脊髓局部环境发生显著改变，包括血-脊髓屏障破坏和趋化因子释放，从而使原本不利于SC存活的CNS环境转变为可招募并支持SC定植的病灶微环境。这一发现打破了SCs仅限于PNS发挥作用的传统认知，并为SCI修复中的SC介入提供了理论依据。

5.1 Mechanisms of Schwann cells in spinal cord injury repair

在SCI修复中，SCs主要通过三类关键能力发挥作用，即分泌神经营养因子促进再生、清除抑制性髓鞘碎片以及实施再髓鞘化以恢复跳跃传导。文章认为，这些作用依赖一个相互衔接的分子网络。损伤早期，趋化因子CXCL12/CXCR4轴和损伤相关分子模式引导SCs向病灶核心迁移；浸润后，NRG1/ErbB信号和Sox10共同维持修复型SC状态，c-Jun则启动核心再生程序，诱导BDNF、NGF、GDNF及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）表达。前者为受损轴突提供营养支持，后者则有助于降解抑制性硫酸软骨素蛋白聚糖并改善生长基质条件。与此同时，PI3K/Akt和MAPK/ERK通路促进SC存活与增殖，信号转导及转录激活因子³（signal transducer and activator of transcription ³，STAT³）促进抗炎性IL-10分泌，诱导巨噬细胞向M²型极化。SCs穿越星形胶质细胞来源的胶质瘢痕时，还通过整合素和Eph/ephrin信号调节与反应性星形胶质细胞的边界相互作用。此外，SCs分泌VEGF促进血管生成，并最终通过cAMP/PKA上调Krox20及MBP、P0等髓鞘蛋白，实现裸露轴突的再髓鞘化与传导速度恢复。

5.2 Therapeutic strategies based on Schwann cells for spinal cord injury

在治疗层面，文章将基于SCs的SCI策略概括为细胞治疗和无细胞治疗两大类。细胞治疗包括原代或工程化SCs直接脊髓内移植、通过遗传或药理学手段增强其再生潜能、借助生物材料改善其存活与整合，以及与其他干细胞联合移植以产生协同修复效应。文中比较了SCs、少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）及嗅鞘细胞（olfactory ensheathing cells，OECs）的不同优势，指出SCs在迁入受损CNS、促进轴突再生和桥接病灶间隙方面具有独特特点，而联合移植有望整合不同细胞类型的互补功能。

无细胞治疗方面，作者重点讨论了SC来源外泌体（SC-derived exosomes，SC-exos）。这类外泌体保留母细胞的神经营养和免疫调节特性，同时规避活细胞移植的部分风险，因此被视为最具潜力的无细胞SCI干预方式。相关策略包括天然外泌体的局部或系统给药、装载miRNAs、生长因子或抗炎分子的工程化改造、与水凝胶或支架结合以实现时空可控释放，以及与康复训练、神经调控或免疫调节联合应用。文章同时指出，尽管SCs相关治疗已进入一定程度的临床研究阶段，而SC-exos目前仍主要停留在临床前层面。

6 Conclusions and future perspectives

结论部分强调，SCs已从传统意义上的被动结构细胞转变为神经发育、损伤修复与疾病调控中的动态核心参与者。其独特之处在于位于发育与再生的交界面，能够整合多种环境信号并据此协调细胞行为。文章认为，对SCs表型转换分子逻辑的理解，不仅是基础生物学问题，也直接关系到创伤性PNI和SCI的治疗设计。

作者进一步总结了若干尚待解决的问题，包括修复型SC异质性的功能验证、SC侵入损伤脊髓的机制、移植SC迁移能力不足以及治疗效果对细胞成熟状态、干预时机和移植微环境的高度依赖。此外，临床转化还面临自体取材侵袭性、异体免疫原性、批次差异、递送效率和长期安全性等障碍。面向未来，单细胞与空间转录组学、衰老重编程研究、生物材料工程以及工程化外泌体与人工膜泡等新技术，被认为将为提升SCs精准调控和临床可行性提供关键支撑。总体而言，本文认为，只有将机制研究与新兴工程技术深度融合，才能充分释放SCs在周围和中枢神经系统创伤修复中的治疗潜力。