晚期糖基化终末产物积累与大规模健康体检人群中男性肾功能损伤相关

《PLOS One》：Advanced glycation end product accumulation was associated with renal function impairment in males in large health examination population

　　

摘要：晚期糖基化终末产物（AGEs）积累是肾功能障碍的风险因素。然而，在健康体检参与者中，尚未开展关于AGEs与肾功能之间关联的研究。因此，本研究旨在调查接受健康体检的参与者中AGEs与肾功能之间的关联。共招募了1,651名无肾功能障碍诊断史的健康体检者，并通过皮肤自发荧光（SAF）测量AGE积累。随后，在所有体检者中调查估算肾小球滤过率（eGFR）与AGEs之间的关联。平均年龄为56.6±9.5岁；812人（49.1%）为男性，平均eGFR为73.3±13.4 mL/min。多元回归分析发现，AGEs与eGFR呈显著负相关。这一结果也在eGFR正常的体检者（≥90 mL/min/1.73 m²，根据日本肾脏病学会标准为G1期：N=207）中观察到。总之，皮肤AGEs与eGFR呈显著负相关。为阐明AGEs是否促进肾功能障碍进展，需要进一步的研究。

论文解读文章

**研究背景与问题**

慢性肾脏疾病（CKD）是全球性的公共卫生问题，而晚期糖基化终末产物（AGEs）作为非酶糖基化及蛋白质和脂质氧化的不可逆产物，已被证实与多种疾病（如糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病等）相关。近年来，AGEs与肾功能障碍的关联逐渐得到认识：一方面，AGEs通过激活促炎和促氧化途径导致肾组织损伤；另一方面，肾功能下降会降低AGEs的排泄，从而促进其积累，形成恶性循环。然而，既往研究多聚焦于已确诊肾病患者（如CKD3期、透析患者），关于大规模健康体检人群中AGEs与肾功能关系的报告尚属空白。此外，皮肤自发荧光（SAF）可无创评估皮肤AGEs积累，但该方法在健康筛查人群中的应用尚未充分研究。因此，研究人员（即原文作者）开展本研究，旨在探讨无肾病史的健康体检者中，SAF测量的皮肤AGEs与肾功能指标——估算肾小球滤过率（eGFR）之间的关联，以期为早期肾功能损伤的筛查提供依据。该研究发表在《PLOS One》。

**主要技术方法**

本研究为横断面观察性研究，样本队列来源于2019年9月至2020年7月在Seirei健康促进与预防医学中心接受健康检查的1,651名参与者（平均年龄56.6±9.5岁，男性812人占49.2%），排除有肾病史者。关键技术包括：①皮肤AGEs测量：使用AGE传感器（Air Water Biodesign Inc.，日本），通过发射365 nm波长光激发皮肤中荧光基团，检测440 nm处自发荧光，结果以任意单位（AU）表示；②eGFR计算：采用日本肾脏病学会公式（eGFR = 194 × Cr^-1.094 × Age^-0.287，女性×0.739）；③统计建模：先使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归从22项临床参数中筛选出10项关键变量，再采用二阶偏差校正赤池信息准则（AICc）进行穷举模型选择，最终确定最优多元线性回归模型。

**研究结果**

1) **所有体检者的关联分析**
通过LASSO回归和AICc模型选择，最终纳入皮肤AGEs、年龄、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、红细胞比容（Ht）、血小板计数（Plt）、尿酸（UA）、C反应蛋白（CRP）、吸烟习惯、降压药使用等10个变量。多元回归分析显示，eGFR与年龄、BMI、UA、HbA1c、Ht、Plt、吸烟习惯显著相关，且皮肤AGEs与eGFR呈显著负相关（P<0.05），但在性别交互项分析中未发现显著性差异（Tables 2 and 3）。

2) **G1期正常eGFR亚组分析**
在eGFR≥90 mL/min/1.73 m²的207名G1期体检者中，进一步分析显示，皮肤AGEs与eGFR仍呈显著负相关，同时BMI和血红蛋白（Hb）也与eGFR显著相关（Table 3）。这表明即使在肾功能正常人群中，AGEs积累也可能与eGFR下降有关。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究首次在大规模健康体检人群中证实了皮肤AGEs与eGFR的显著负相关，且这一关联在男性和女性中均存在。已有研究发现AGEs通过刺激肾脏内皮细胞释放促炎因子和黏附分子导致组织损伤（Schutte等报道在周围动脉疾病患者中AGEs升高与基线eGFR降低相关；Osawa等证实AGEs是2型糖尿病患者糖尿病肾病的独立预测因子）。关于性别差异，文献报道结果不一：虽然女性肾功能障碍患病率更高，但男性肾功能衰竭进展更快。然而本研究未发现AGEs对eGFR影响的性别差异。HbA1c作为类似AGEs的糖基化产物，在所有体检者中与eGFR呈正相关，可能归因于糖尿病早期的肾小球高滤过状态。BMI升高与eGFR增加相关，可能与肥胖相关性肾小球病变有关。尿酸升高和吸烟习惯是肾功能障碍的公认风险因素，本研究验证了它们与eGFR的显著关联。年龄与eGFR显著相关，但需谨慎解释，因为年龄是eGFR公式的组成部分，作为独立协变量纳入模型是为了调整生物衰老、血管完整性及生活方式因素的累积影响。

研究局限性包括：横断面设计无法推断因果；未使用详细饮食问卷；人群年龄偏大（平均56.6岁）可能限制外推至年轻人群；未测量蛋白尿、白蛋白尿和膳食AGEs摄入；吸烟率极低（尤其女性）。优势在于样本量大且临床及实验室数据全面。

**研究结论**：本研究提示，在健康体检人群中，皮肤AGEs与eGFR呈显著负相关。这一结果在eGFR正常的G1期体检者中也同样存在。为阐明AGEs是否促进肾功能障碍的纵向进展，需要进一步的研究。