多组学分析发现CD48和ITIH5可能是与肥胖相关的代谢性疾病的潜在诊断生物标志物和治疗靶点

《Gene》：Multi-omics analysis identifies CD48 and ITIH5 as potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets for metabolic disorders associated with obesity

　　

李云梦|马布巴·纳斯林|霍瑞

石河子大学第一附属医院内分泌与代谢科，中国石河子832008

摘要

背景

肥胖引起的代谢紊乱涉及白色脂肪组织（WAT）的病理重塑，其中成纤维细胞协调纤维化和炎症过程。本研究旨在表征成纤维细胞的转录异质性，识别纤维化-炎症的介质，并发现诊断和治疗靶点。

方法

整合了来自人类WAT的单细胞（GSE155960）和批量（GSE205668）RNA-seq数据集。使用CellChat推断细胞间通讯，并通过高密度加权基因共表达网络分析（hdWGCNA）构建成纤维细胞基因共表达模块。通过将批量差异表达基因（DEGs）与顶级模块枢纽基因进行交集来识别候选生物标志物，然后通过四种机器学习模型（LASSO、glmBoost、逐步双向/反向回归）进行筛选，并通过ROC曲线进行评估。功能富集使用CIBERSORT和GSEA完成。为了进行体内验证，分析了饮食诱导肥胖小鼠的附睾白色脂肪组织，采用qRT-PCR、Western blot和免疫组化/免疫荧光技术。在体外实验中，3T3-L1细胞被0.2 mM棕榈酸（PA）处理。药物候选物通过DSigDB和分子对接进行预测。

结果

成纤维细胞是主要的通讯枢纽，与内皮细胞和免疫细胞之间的相互作用最为频繁且最强。CD48和ITIH5被确定为关键生物标志物，在肥胖脂肪组织中均上调，其区分肥胖与非肥胖个体的AUC值分别为0.82（CD48）和0.81（ITIH5）。CD48的表达与中性粒细胞浸润和免疫激活途径相关，而ITIH5与溶酶体组织和细胞外基质重塑相关。在肥胖小鼠中，这两种基因在mRNA和蛋白质水平上都升高，同时免疫细胞和基质成纤维细胞中的CD48和ITIH5表达也增加。PA处理的3T3-L1细胞也表现出类似的上调。分子对接显示raloxifene可能是CD48的候选配体，bucladesine可能是ITIH5的配体，两者都具有良好的结合亲和力。

结论

多组学和机器学习研究表明成纤维细胞在肥胖WAT中起核心作用，并确定CD48/ITIH5是连接肥胖相关代谢紊乱中免疫失调和基质重塑的潜在双轴生物标志物。

引言

肥胖及其相关并发症（包括2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝病）的全球患病率不断增加，对全球公共卫生系统构成了重大挑战（Kerr等人，2025年）。肥胖的潜在病理生理学不仅限于脂肪组织的简单积累，还包括在慢性营养过载压力下白色脂肪组织（WAT）的功能障碍（Hagberg和Spalding，2024年）。在正常生理条件下，WAT具有相当大的可塑性，能够通过健康扩张来缓冲多余的能量。然而，在病理状态下，这种适应机制变得失调，导致不良重塑（Sakers等人，2022年）。这种重塑的特点是细胞外基质（ECM）过度沉积和慢性低度炎症，最终形成病理性的正反馈循环，导致全身代谢失调（Kim等人，2022年）。

虽然传统上认为以促炎巨噬细胞浸润为特征的免疫反应是代谢炎症的中心效应机制（Chavakis等人，2023年；Chen等人，2023年；Hu等人，2024年），但最近的证据表明，基质微环境的重塑是更早的上游致病驱动因素（Cai等人，2025年；Zhang等人，2024年）。成纤维细胞作为脂肪组织基质血管成分（SVF）的主要细胞成分，已从被动的结构支持细胞重新定义为维持组织微环境稳态的关键调节实体（Kang等人，2011年）。在肥胖的病理进展中，激活的基质成纤维细胞协调异常的细胞外基质（ECM）沉积，这是不良脂肪组织重塑和病理纤维化的标志（Marcelin等人，2022年）。这种纤维化重塑损害了组织的顺应性，限制了适应性脂肪细胞的扩张，并最终诱导脂肪细胞凋亡（Sun等人，2013年）。此外，患病外周组织中的成纤维细胞在TNF-α、IL-17、IL-1β、干扰素和oncostatin M等刺激下发生病理激活，呈现炎症表型（Nguyen等人，2017年）。这些炎症性成纤维细胞增加了成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）的表达，并强烈分泌细胞因子和趋化因子，尤其是IL-6、IL-33、CXCL8、CXCL12、CCL19和CCL21，从而将多种先天性和适应性白细胞亚群招募到炎症部位，维持慢性低度促炎微环境（Zhang等人，2023年）。

尽管成纤维细胞在表型和转录上存在显著异质性，但介导“纤维化-炎症”病理相互作用的具体亚群及其分子机制仍不甚明了。这一知识空白严重阻碍了针对脂肪纤维化的靶向干预策略的发展。

为了解决这个问题，对肥胖脂肪组织中的基质-免疫相互作用进行全面的多组学分析至关重要。因此，本研究旨在利用整合的单细胞和批量转录组分析来构建人类肥胖WAT的高分辨率细胞图谱。我们的目标是确定特定的成纤维细胞状态是否在协调纤维化和炎症中起关键作用，并识别其中涉及的关键分子决定因素。此外，我们还通过评估这些决定因素在临床前模型中的保守性及其作为现有药物靶点的潜力来探讨其转化潜力。

章节片段

数据获取

单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集GSE155960来自基因表达组学（GEO）数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）。该数据集包含来自瘦人和肥胖人类捐赠者的白色脂肪组织（WAT）样本，能够高分辨率地表征细胞异质性。批量转录组数据来自GEO数据集GSE205668，包含61个皮下脂肪组织（SAT）样本（n=35个瘦人，n=26个肥胖人），来自莱比锡

单细胞RNA测序揭示了人类肥胖脂肪组织中成纤维细胞的转录异质性和通讯网络

我们分析了来自瘦人和肥胖个体的WAT的scRNA-seq数据（GSE155960），以表征肥胖过程中的细胞组成变化。UMAP可视化清晰地识别了主要细胞类型，包括成纤维细胞、内皮细胞和组织干细胞，以及多种免疫细胞类型，如单核细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（图1A）。细胞间通讯网络分析显示，成纤维细胞表现出

讨论

在这项研究中，我们将脂肪组织中的成纤维细胞从被动的结构支持者重新定位为肥胖病理重塑的主动组织者。通过结合多组学分析、基于网络的分析和体内验证，我们确定成纤维细胞是协调WAT中ECM重塑和免疫细胞动态的核心枢纽。我们还发现了肥胖条件下的显著成纤维细胞异质性，定义了与疾病相关的转录模块，并强调了CD48和ITIH5的作用

结论

总之，本研究系统地阐明了肥胖相关成纤维细胞的异质性、免疫微环境的重塑以及潜在的分子机制，突出了CD48和ITIH5作为肥胖诊断和干预生物标志物的潜在效用。未来的研究应重点关注这些靶点，进行更深入的机制研究，并进一步评估其临床诊断效果和治疗潜力。

资助

本研究得到了新疆生产建设兵团科学技术计划（编号：2025DA053）的支持。

CRediT作者贡献声明

李云梦：撰写——原始草稿、方法学、正式分析、数据管理。马布巴·纳斯林：撰写——原始草稿。霍瑞：撰写——审稿与编辑、资源管理、项目协调。

伦理批准

所有涉及动物的实验均符合机构和国家的指导方针，并获得了石河子大学第一附属医院实验动物伦理委员会的正式批准（协议ID：A2024-390）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。