环境有毒物暴露与儿童及青少年身高（Height）

《Toxics》：Environmental Toxicant Exposure and Height Among Children and Adolescents

　　

摘要：环境有毒物（Environmental toxicants）可能影响儿童及青少年的身高。然而，基于广泛内暴露组学（internal exposure omics）的有毒效应研究仍较缺乏。本研究旨在识别与身高相关的关键有毒物，并评估性类固醇激素的中介作用。为此，研究纳入美国国家健康与营养检查调查（NHANES）A亚样本中1660名6–19岁参与者，暴露组由12大类共58种有毒物表征。经暴露组关联分析（Exposome-wide association analysis, EWAS）及混合模型（mixture models）评估，研究人员识别出17种与年龄别身高Z评分（height-for-age Z-scores, HAZ）呈负相关的有毒物，主要为金属及挥发性有机化合物（volatile organic compound, VOC）代谢物。锡（Tin, Sn）呈最强负相关（β = ?0.261），其次为铅（Lead, Pb；β = ?0.230）。导致身高降低的主要贡献者包括锡、铅、VOC代谢物2-氨基噻唑啉-4-羧酸（2-aminothiazoline-4-carboxylic acid, 2-ATCA）、环氧乙烷（ethylene oxide, EO）和硝酸盐（nitrate, NO3?）。值得注意的是，男童及低龄儿童为更易感亚组。此外，中介分析显示性类固醇激素——尤其是总睾酮（total testosterone, TT）和雌二醇（estradiol, E2）——介导了8%至37%的关联。这些发现提示内分泌相关通路可能将有毒物暴露与线性生长受损相联系，强调了儿童期减少暴露的必要性。

《Toxics》刊载论文解读：环境暴露组与儿童青少年线性生长损害的关联及性激素中介效应研究

该研究基于美国NHANES（National Health and Nutrition Examination Survey，美国国家健康与营养检查调查）2013–2014及2015–2016周期A亚样本数据，采用暴露组学（Exposome）框架探讨广泛环境有毒物内暴露与儿童青少年线性生长的关联，并检验性类固醇激素在其中的中介作用。既往研究多局限于铅、镉等少数传统污染物及单污染物模型，缺乏对混合暴露整体效应及生物学通路的全面解析。鉴于儿童青少年期是骨骼线性生长及下丘脑—垂体—性腺（hypothalamic–pituitary–gonadal, HPG）轴发育的关键窗口期，且多种环境有毒物具内分泌干扰特性，研究人员假设混合环境暴露可通过干扰性类固醇激素合成或信号传导影响生长板软骨细胞增殖与骨矿化，从而导致身高受损。本文通过暴露组关联分析（Exposome-Wide Association Study, EWAS）、加权分位数和（Weighted Quantile Sum, WQS）回归、贝叶斯核机器回归（Bayesian Kernel Machine Regression, BKMR）及因果中介模型，系统筛查58种生物标志物并量化混合效应与内分泌介导比例，最终确认锡（Sn）、铅（Pb）、2-ATCA、环氧乙烷（EO）及硝酸盐为主要致损因子，男童和低龄儿童易感性更高，部分效应由总睾酮（TT）和雌二醇（E2）介导。该研究成果为儿童环境健康风险评价和早期暴露防控政策提供了新证据。

主要关键技术方法

研究人员选取NHANES 2013–2016周期A亚样本中6–19岁且具有完整身高及58种有毒物生物标志物数据的1660名受试者。主要结局为按CDC生长参考计算的年龄别身高Z评分（height-for-age Z-score, HAZ）。暴露变量为血、尿中定量检测的12类58种有毒物浓度，尿样以肌酐校正。统计分析首先用广义线性模型行EWAS分析，建立未调整模型及调整年龄、性别、种族、每日能量摄入、每周体力活动频率、家庭吸烟情况及家庭收入贫困比的全调整模型，以Benjamini–Hochberg法控制假阳性；继而分别构建WQS回归（40%训练集、60%测试集、2000次Bootstrap）与BKMR模型（20,000次MCMC迭代）评估混合暴露累积效应及各毒物后验包含概率（Posterior Inclusion Probability, PIP）；采用反事实框架非参数Bootstrap（1000次）行配对中介分析，检验TT、E2及性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）的中介效应；按性别（男/女）及年龄组（6–11岁/12–19岁）分层拟合EWAS与WQS以考察效应修饰；对低于检测限比例高的金属作二分类敏感性分析。

3.1. Participant Characteristics

描述1660名受试者的基本人口学与人体测量学特征：男性831人（50.1%），女性829人（49.9%）；6–11岁786人（47.3%），12–19岁874人（52.7%），中位年龄12.00岁；HAZ中位数为0.37，身高中位数152.40 cm，提示样本具全国代表性。

3.2. Exposure Characteristics

说明初筛79种有毒物中58种因检出率合格纳入分析，41种检出率＞90%；同家族内毒物相关性较强（最高r=0.947），不同家族间多为弱至中等相关，满足混合模型前提。

3.3. Association Between Environmental Toxicant Exposure and HAZ

全调整EWAS结果显示17种有毒物与HAZ呈显著负相关，分属金属（6种）、VOC代谢物（5种）、多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbon, PAH）代谢物（2种）、高氯酸盐与硝酸盐化合物、环氧乙烷及缩水甘油酰胺（glycidamide, GLY）。Sn负关联最强（β=?0.261, p<0.001），其次为Pb（β=?0.230, p<0.001）、2-ATCA（β=?0.220, p<0.001）及NO₃^?（β=?0.155, p<0.001）。Hg、Cd及砷甜菜碱（arsenobetaine, AsB）呈弱正向关联，考虑为饮食混杂因素。敏感性分析证实主要结果稳健。

3.4. Joint Associations Between Mixed Environmental Toxicant Exposure and HAZ

WQS指数与HAZ显著负相关；2-ATCA（权重0.178）、EO（0.159）、Sn（0.134）和NO₃^?（0.094）为混合效应主要贡献者。BKMR模型显示当所有暴露从中位数升至第75百分位时，HAZ估计降低0.61个单位；PIP排序与WQS权重一致，确认2-ATCA、Sn、NO₃^?、钼（Mo）、EO及Pb为高影响毒物，且单变量暴露—反应函数均呈非线性负向趋势。

3.5. Heterogeneity of Associations Across Subgroups Stratified by Age and Sex

分层分析显示男童（25种显著关联）及6–11岁儿童（10种显著关联）多于女童（3种）及青少年（4种）。男童中以EO为WQS首要贡献因子，女童中以Sn为主；低龄儿童首要贡献者为Sn和Pb，青少年中以2-ATCA及GLY为主，反映不同年龄与性别的行为模式差异及解毒代谢差异导致的易感性异质性。

3.6. Analysis of the Mediating Role of TT, E2 and SHBG

以TT、E2及SHBG为中介变量的81个模型中21个达部分中介显著性，NO₃^?、Pb、Sn、Mo、铯（Cs）、2-ATCA在三种激素上均具显著间接通路，中介比例为8%–37%，其中2-ATCA→TT→HAZ中介比例最高（约37%，ACME=?0.082），支持内分泌干扰为重要生物学通路。

讨论与结论总结

讨论部分指出金属（特别是Sn和Pb）通过抑制生长激素—胰岛素样生长因子1（Growth Hormone–Insulin-like Growth Factor 1, GH–IGF-1）轴及诱导氧化应激损害软骨细胞增殖；VOC代谢物2-ATCA等可干扰GH–IGF-1轴及甲状腺激素信号；NO₃^?和高氯酸盐竞争性抑制钠—碘同向转运体（sodium–iodide symporter, NIS）从而减少甲状腺激素合成，影响骨成熟；低龄儿童因手—口行为及肝脏解毒酶未成熟而更易受影响，男童因雌激素抗氧化保护较弱及肝脏代谢酶性别差异表现出更强易感性。研究局限含横断面设计无法确立时序、NHANES亚样本变量限制（缺全氟化合物、PCB等）、单次生物样本不能完全代表慢性暴露及部分物质低检出率致信息损失。

结论（Conclusion）：在这项基于美国儿童青少年暴露组学的研究中，研究人员发现6大类17种环境有毒物与线性生长呈负相关，其中2-ATCA、EO和Sn为致损主因。低龄儿童及男童易感性更突出。关键有毒物可通过扰乱性类固醇激素（特别是TT和E2）部分介导身高降低效应。结果凸显混合环境有毒物潜在的抑制身高作用，强调在关键发育窗口期采取针对性措施降低儿童环境有毒物暴露的重要性。