综述：硒通过调节肠道微生物群改善肠道和肠外组织健康的调控进展

《Biology》：Regulation Progresses of Selenium Improving Intestinal and Extra-Intestinal Tissues Health Through Regulating Gut Microbiota

　　

硒（Se）是一种必需微量元素，对宿主生理学产生多效性作用，但其协调全身健康的机制尚未完全明了。新兴证据认为肠道微生物群是硒生物学功能的关键中介，由此提出了硒-肠道-组织轴（Se–gut–tissue axis）。本综述综合了当前关于膳食硒如何塑造肠道微生物组成和代谢，以及这些微生物变化如何与肠道和肠外组织中的保护效应相关的研究进展。硒源（特别是有机或新型合成形式）可通过富集有益菌属（如阿克曼氏菌属、乳杆菌属和产丁酸的梭菌属）同时抑制机会致病菌，与肠道细菌发生双向相互作用。这种微生物重塑可增强肠道屏障完整性、提高抗氧化和抗炎反应（例如通过谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）和核因子κB（NF-κB）抑制），并产生生物活性代谢物，特别是短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸（SBAs）。通过这些机制，硒-肠道-微生物群轴可能调节远端器官稳态，包括肝脏（改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和急性损伤）、大脑（对抗神经退行性变并调节血清素/γ-氨基丁酸（GABA））、肌肉（改善质量和硒沉积）、肾脏（减轻尿毒症毒素诱导的铁死亡）以及生殖器官。尽管取得了令人鼓舞的进展，但在建立因果关系、优化剂量-反应关系以及将研究成果转化为精确干预措施方面仍存在挑战。

1. 引言
硒（Se）是一种必需微量营养素，在哺乳动物及从单细胞微生物到复杂多细胞物种的多种生物体中发挥关键的生理作用。历史上硒曾被主要视为有毒物质，但1957年Klaus Schwarz的开创性工作证明了其作为必需元素的身份。此后六十年研究揭示了硒的多重功能，包括通过含硒酶（如谷胱甘肽过氧化物酶（GPX））进行抗氧化防御、免疫调节以及甲状腺激素代谢。硒表现出经典的U形剂量-反应关系：缺乏会导致免疫缺陷和克山病风险增加，而过量则引发硒中毒和代谢紊乱风险。肠道微生物群作为高度多样化的微生物群落，与宿主形成复杂共生关系，参与营养吸收、免疫调节、屏障维持以及肠外组织健康调节。硒主要通过合成硒蛋白发挥功能，现已发现21种硒蛋白（如GPX1-4、硫氧还蛋白还原酶（TrxR1-3）、硒蛋白P（SELENOP）等）。近期证据强调了膳食硒与肠道微生物群的双向相互作用：硒调节微生物组成与多样性，而微生物群变化又影响宿主硒状态和硒蛋白表达。约25%的细菌物种（如大肠杆菌、艰难梭菌）携带硒蛋白编码基因，这些微生物主动合成硒蛋白用于自身代谢，可能影响宿主硒生物利用度。研究进展表明，膳食硒补充、肠道微生物群及其代谢物通过复杂通路协调动物组织健康，形成了连接硒摄入和多器官稳态的新兴轴。

2. 硒代谢与肠道微生物群的串扰
宿主硒代谢从膳食摄入开始，包括有机形式（如硒代半胱氨酸（Sec）、硒代蛋氨酸（SeMet））、无机形式（亚硒酸盐（SeO₃^2-）、硒酸盐（SeO₄^2-））以及新型纳米硒和富硒益生菌或多糖。有机硒和纳米硒的生物利用度高于无机硒。有机硒通过氨基酸转运体（如溶质载体家族7成员11（SLC7A11））吸收，纳米硒通过内吞作用吸收，无机硒通过钠依赖主动转运和被动扩散吸收。不同硒形式在肠道上皮细胞中代谢途径不同：无机硒经谷胱甘肽（GSH）还原生成硒化氢（H₂Se）；有机硒通过转硒化途径释放H₂Se，最终转化为硒磷酸并插入硒代半胱氨酸插入序列（SECIS）指导的UGA密码子，合成硒蛋白。过量硒主要被甲基化后经尿液排泄。肠道微生物群通过多种机制显著影响硒代谢：拟杆菌属和肠球菌属细菌具有较高活性的硒代半胱氨酸β-裂解酶，参与Sec分解；益生菌（如乳杆菌、双歧杆菌）可将SeMet和SeO₃^2-转化为二甲基二硒醚（DMDSe）或还原为硒纳米颗粒。微生物代谢物如多不饱和脂肪酸（PUFAs）和短链脂肪酸（SCFAs）也影响硒吸收：二十二碳六烯酸通过抑制SLC7A11表达减少硒吸收；SCFAs通过降低肠道pH提高硒酸盐溶解度和维持硒还原态。宿主与微生物群在硒限制下可能竞争硒，而硒补充可重塑肠道微生物生态，减少埃希菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella），增加乳杆菌和双歧杆菌，并升高厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值，但F/B比值的可重复性较差。

3. 硒-肠道微生物群轴与肠道健康
肠道健康以动态稳态为特征，包括结构完整性、生理功能、微生物平衡和系统性串扰。硒缺乏（饲粮水平低至0.01 mg/kg）会增加机会致病菌（如沙门氏菌、螺杆菌）的相对丰度，并导致紧密连接（TJ）蛋白（如ZO-1和occludin）表达降低高达50%。充足硒摄入（约0.15–0.40 mg/kg）可富集有益菌属（如Turicibacter、丁酸弧菌、普雷沃菌、阿克曼氏菌），这些菌群与抗炎因子IL-10和IL-22升高相关。不同硒形式对菌群组成的影响不同：无机硒改变F/B比值；有机硒富集乳杆菌、双歧杆菌和产丁酸菌；纳米硒高效增加阿克曼氏菌和Muribaculaceae。硒通过分子和代谢途径强化肠道稳态：增强肠道硒蛋白如谷胱甘肽过氧化物酶2（GPX2）和GPX4的表达，维持黏膜氧化还原平衡；TrxR将促病原菌的四硫酸盐转化为良性硫代硫酸盐，限制沙门氏菌；抑制NF-κB信号减轻炎症和上皮损伤。产丁酸的梭菌进一步激活抗炎PPARγ通路。硒酵母特别增加丁酸含量，调节黏液屏障修复，促进IL-10产生，抑制中性粒细胞功能。工程化硒制剂（如富硒益生菌）可恢复肠道氧化还原和微生物稳态，天然或合成硒多糖和硒纳米颗粒也显著降低致病菌丰度。

4. 硒-肠道微生物群轴与远端组织健康
硒-肠道微生物群轴通过微生物代谢物与宿主调节信号网络的协同作用，协调远端器官（如肝脏、肌肉、大脑和肾脏）的生理平衡。其中，肠-肝轴有充分证据支持，而肠-脑、肠-肌肉、肠-肾脏和肠-性腺轴主要基于临床前发现。

4.1 硒与肠-肝轴
硒-肠-肝轴通过肠道微生物代谢物和免疫调节连接硒摄入与肝脏稳态。肠道屏障破坏导致脂多糖（LPS）通过Toll样受体4（TLR4）/NF-κB途径触发肝脏炎症。硒通过调节菌群组成减少含LPS的革兰阴性菌（如镉暴露小鼠中的埃希菌-志贺菌），同时上调硒蛋白（GPX、TrxR）直接抑制TLR4/NF-κB通路。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型中，低分子量壳聚糖稳定的硒纳米颗粒（LCS-SeNPs）增加阿克曼氏菌、双歧杆菌等有益菌丰度，减少有害菌（如Anaerotruncus），减轻肝脏脂肪变性和代谢异常。但硒对NAFLD的影响呈U形曲线，过量硒可能加剧胰岛素抵抗。在急性肝损伤（ALI）模型中，富硒植物乳杆菌选择性增加产SCFAs菌群（如乳杆菌、丁酸球菌），通过G蛋白偶联受体（GPR41/43）增强肠道屏障，减少全身炎症。硒对肝脏代谢的调节主要通过SCFAs和胆汁酸（BAs）介导：丁酸激活AMPK并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），促进脂肪酸氧化；次级胆汁酸激活法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5），通过成纤维细胞生长因子19（FGF19）/成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）/β-klotho通路抑制CYP7A1，降低胆汁酸合成和胆固醇积累。不同硒形式和剂量对胆汁酸代谢影响不同：低剂量亚硒酸钠抑制FXR导致肝内胆汁酸积累，低剂量纳米硒降低F/B比值，中剂量纳米硒引起菌群失调。

4.2 硒与肠-脑轴
硒-肠道微生物群轴通过微生物群-肠-脑轴影响中枢神经系统。全身慢性炎症通过破坏血脑屏障、激活小胶质细胞触发神经毒性。硒缺乏促进菌群失调和LPS易位，通过TLR4/NF-κB破坏血脑屏障；充足硒恢复肠道稳态、减少炎症并保护认知功能。在阿尔茨海默病（AD）模型中，富硒乳杆菌衍生的硒纳米颗粒调节Gordonibacter丰度，减少脑内Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，提升脑源性神经营养因子水平。在帕金森病（PD）模型中，菌群来源的过量SCFAs激活黑质纹状体小胶质细胞，上调肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6），促进α-突触核蛋白聚集。低剂量SCFAs通常通过AMPK和核因子红系2相关因子2（Nrf2）发挥保护作用。硒通过调节肠道菌群直接影响神经递质合成：某些梭菌发酵膳食纤维产生SCFAs，刺激肠嗜铬细胞上调色氨酸羟化酶1（TPH1）促进血清素合成；硒调节下特定菌株表达谷氨酸脱羧酶（GAD）直接产生γ-氨基丁酸（GABA），通过肠神经系统和迷走神经向大脑传递抑制信号。

4.3 硒与肠-其他组织轴
硒-肠道微生物群轴还影响骨骼肌、肾脏等组织。肠-肌轴中，菌群代谢物（如SCFAs）调节肌肉稳态。在糖皮质激素诱导的肌萎缩模型中，硒补充增加乳杆菌和Dubosiella等产SCFAs菌的丰度，缓解肌肉消耗。在衰老小鼠中，硒缺乏特异性加速阿克曼菌富集并代偿性增加SCFAs。普雷沃菌copri与猪肌肉硒含量正相关，补充该菌可促进组织硒积累。肾脏是硒浓度最高的器官之一，慢性肾脏病（CKD）中菌群来源的尿毒症毒素（如吲哚硫酸酯（IS））通过诱导肝细胞硒蛋白P（SELENOP）下调限制硒向肾脏输送，导致肾脏GPX4耗竭和铁死亡性肾小管损伤。硒干预可减轻肾毒性：富硒益生菌减弱赭曲霉毒素A（OTA）诱导的肾损伤；乳杆菌来源的硒纳米颗粒降低镉诱导的肾脏炎症和凋亡；富硒长双歧杆菌DD98减少环孢素A（CsA）诱导的肾毒性，伴随有益菌（如Ruminococcaceae_UCG-014）增加。生殖器官对硒状态敏感：在雄性研究中，硒剂量和形式对激活轴至关重要，纳米硒在改善精子活力方面更优，低剂量硒葡萄糖（SeGlu）通过增加产SCFAs菌（如Intestinimonas、Christensenella）优化睾丸微环境。在雌性中，有机硒或纳米硒提高产蛋率和卵巢抗氧化能力，通过调节普雷沃菌和Olsenella丰度及PPAR信号、亚油酸代谢等通路。抗生素介导的菌群耗竭实验证明完整肠道微生物生态系统是硒发挥生殖保护功能的必要条件。

5. 结论
硒-肠道-组织轴提供了理解硒在宿主调节中核心机制的关键框架。研究显示硒（特别是有机或新型合成形式）通过双向作用重塑肠道菌群结构和功能，增强生物利用度，并利用代谢产物作为信号载体将生物效应传递至肝脏、肌肉、大脑和肾脏等远端组织。该过程依赖抗氧化应激、抑制炎症、增强屏障功能和代谢重编程等通路的交叉调控。但仍存在挑战：大多数证据来自动物模型，因果关系需通过无菌模型和粪菌移植验证；硒具有U形剂量-反应，高剂量毒性需精准优化；16S rRNA测序分辨率有限；证据层级混杂；先进硒递送系统面临纳米毒性、稳定性等转化障碍。未来精准营养应考虑硒形式、剂量依赖性及个体差异，需通过多组学研究整合特定菌株、代谢物和分子靶点机制，并探索硒-益生元复合物等新型递送系统在代谢紊乱和神经退行性疾病模型中的治疗潜力。