《Biology》：Mechanisms by Which Exercise Delays Brain Aging Through Regulation of the Mitochondrial Quality Control System
脑衰老是一个以进行性神经元和突触衰退为特征的复杂生物学过程，其中线粒体质量控制（mitochondrial quality control, MQC）的紊乱发挥着核心作用。该系统包含多个协同作用的组分，包括线粒体生物发生（mitochondrial biogenesis）、动态平衡、自噬清除及能量代谢。衰老诱导上述过程的功能障碍，导致线粒体碎片化、功能衰退及能量危机，最终驱动认知功能恶化。运动是延缓脑衰老过程中保护脑健康的一种有前景的非药物干预手段，其益处至少部分通过对线粒体质量控制的调控所介导。具体而言，运动已被证明可激活AMPK/SIRT1/PGC-1α等关键信号通路，从而促进线粒体生物发生和代谢适应。运动还可能通过cAMP/PKA/Drp1和AMPK/mTOR等通路调控线粒体动力学和线粒体自噬（mitophagy）。此外，新兴证据表明，运动可能通过活动依赖性的线粒体基因表达调控以及全身性信号因子影响脑线粒体功能。进一步地，本综述讨论了不同运动方式之间的潜在差异，并强调了个性化干预策略的未来方向，为运动在延缓脑衰老及预防神经退行性疾病中的应用提供了理论基础。
**1 Introduction**
全球人口正以空前的速度老龄化，预计到2050年65岁及以上人口将超过15亿。年龄相关性认知衰退已成为重大的公共卫生挑战。脑衰老的核心特征包括海马等关键脑区体积减小、突触可塑性降低、神经发生减弱以及以慢性低度炎症为特征的"炎性衰老"（inflammaging）。这些改变共同导致学习、记忆和执行功能的进行性下降。线粒体作为神经元能量代谢和信号整合的中心枢纽，对维持神经元存活、突触传递和神经可塑性至关重要。近期研究表明，脑衰老与线粒体质量控制系统进行性紊乱密切相关，而非单一分子事件。该系统包括线粒体生物发生、线粒体动力学（融合与分裂）、线粒体自噬和能量代谢。衰老过程中，这些相互关联过程的障碍促进功能障碍线粒体的累积、过量活性氧（ROS）产生、钙稳态破坏和ATP生成减少，从而导致神经元功能障碍和神经退行性变。尽管针对单独通路的药物研发不断取得进展，但其疗效往往有限。相比之下，规律运动训练被广泛认可为改善老年个体认知功能和脑结构的有效非药物策略。其益处可能超越单靶点药物，因其可能调节多条信号通路以协调应对多维衰老特征。现有证据表明，运动促进脑健康的机制可能植根于线粒体质量控制系统的多靶点、全身性重塑。然而，运动如何协同调控该网络的不同组分、其上游信号中枢以及新兴全身性介质的机制尚不完全清楚。
**3 Characteristics of Brain Aging**
**3.1 Macro-Structural Features**
脑衰老在宏观结构层面最突出的表现是脑组织体积和重量的进行性减小。研究表明，20至60岁之间脑重量平均每年下降约0.1%；70岁后萎缩速度可能加速，年均重量减少2%至5%。认知衰退伴随全脑或特定区域的萎缩，表现为处理速度、工作记忆、推理和执行功能降低。这种萎缩并非均匀分布，而是遵循特定模式。通过对近5万份脑部扫描的深度学习分析，研究人员已识别出五种不同的脑萎缩模式，这些模式与特定的衰老轨迹和疾病风险相关。其中额叶和颞叶（尤其海马）萎缩最为显著，与记忆和执行功能等高级认知功能密切相关。
**3.2 Microscopic Characteristics**
**3.2.1 Synaptic and Neural Circuit Remodelling**
突触作为神经信息传递的关键结构，其年龄相关性改变直接影响脑功能。脑衰老表现为突触密度降低和树突棘减少，突触可塑性受损。室管膜下区和海马齿状回神经发生显著下降，这是年龄相关性认知衰退的主要驱动因素。下丘脑研究表明，从青年到老年突触密度下降约28%。中年时期更早出现的变化表现为抑制性（GABA能）神经环路中间神经元连接增强以及兴奋性突触活动区延长，这可能破坏神经网络内的兴奋-抑制平衡，损害信息处理的精准性。
**3.2.2 Cellular Senescence and Energy Crisis**
衰老神经元和星形胶质细胞频繁表现出细胞衰老的特征：体积增大、扁平形态、溶酶体活性升高[以衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal)活性升高为特征]、呈现衰老相关分泌表型（SASP），伴随细胞周期阻滞蛋白（如p16、p21）表达增加、氧化应激增强和DNA损伤累积。尤为重要的是神经元能量供应系统的衰退。2024年Science发表的一项开创性研究揭示，驱动神经元活动介导的线粒体DNA转录的耦合机制[兴奋-转录偶联线粒体（E-TC
mito）]随年龄增长而减弱，导致突触附近局部能量生成不足。这些发现提示活动依赖性的线粒体转录可能有助于衰老过程中的认知韧性，但向人类的推演尚为时过早。
**3.2.3 Protein Homeostasis Dysregulation and Inflammation**
脑衰老伴随蛋白质表达的广泛改变。近期一项血浆蛋白质组学研究鉴定出13种与脑生物学年龄相关的蛋白质，并报道了57岁、70岁和78岁左右的非线性轨迹转折点，提示脑衰老的阶段特异性特征。70岁左右的峰值与脑结构性萎缩和痴呆风险相关性最强，而78岁左右的峰值与JAK-STAT等炎症通路的激活相关，突显神经炎症在衰老晚期阶段的核心作用。与此同时，"炎性衰老"微环境的建立——部分由SASP驱动——促进促炎介质的持续释放，加剧神经元功能障碍。
**3.3 Changes in Neural Functional Networks**
在系统层面，衰老脑的神经网络活动表现出特征性改变。一项跨度18至88岁的脑磁图（MEG）研究揭示，衰老改变了自发神经振荡的微状态模式，表现为与感觉处理相关的α节律（8–13 Hz）微状态持续时间缩短但频率增加，可能反映了感觉信息处理效率降低和代偿性尝试。特定微状态中θ和β节律的改变可能与年龄相关运动功能下降有关。
**4 Brain Aging and Dysregulation of the Mitochondrial Quality Control System**
研究表明，随年龄增长，人脑基因表达主要向下调方向转变。脑中下调的基因与线粒体功能、突触可塑性、抑制性中间神经元和泛素-蛋白酶体系统（UPS）相关；而上调的基因则涉及应激反应、免疫/炎症反应、金属离子稳态、髓鞘相关功能和胶质细胞。线粒体质量控制系统对维持神经元能量和健康至关重要。衰老时观察到的线粒体功能障碍并非孤立事件，而是其内在质量控制网络崩溃的结果，构成了脑衰老的基石。
**4.1 Brain Aging and Mitochondrial Biogenesis**
线粒体生物发生是生成新线粒体的过程，主要受过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）及其上游调节因子AMP激活蛋白激酶（AMPK）/去乙酰化酶1（SIRT1）和下游效应因子核呼吸因子1/2（NRF1/2）、雌激素相关受体α（ERRα）及线粒体转录因子A（TFAM）调控。生理条件下，AMPK和SIRT1协同激活PGC-1α，后者通过NRF1/2、ERRα和TFAM促进线粒体基因转录，从而支持线粒体生物发生。在衰老脑中，AMPK反应性受损、去乙酰化酶活性降低、TFAM-mtDNA结合减弱以及mtDNA损伤累积共同损害线粒体生物发生，导致神经元生物能衰竭。尽管衰老大脑皮层中TFAM表达可能增加，但其与线粒体DNA（mtDNA）的结合显著降低，提示代偿性上调不足以维持有效的线粒体生物发生。此外，衰老相关的mtDNA突变和缺失的进一步累积损害了mtDNA复制和氧化磷酸化能力。
**4.2 Brain Aging and Mitochondrial Dynamics**
线粒体动力学是维持线粒体形态和功能稳态的重要过程，涵盖两种相反但协调的机制：融合与分裂。融合主要由线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）介导，而分裂则依赖于动力蛋白相关蛋白1（Drp1）及其外膜接头蛋白，包括线粒体分裂因子（Mff）、线粒体分裂蛋白1（Fis1）和MiD49/51。线粒体动力学紊乱区域在衰老脑中普遍存在，特征为融合蛋白如Mfn2和OPA1表达降低，同时分裂蛋白Drp1（尤其其活化形式p-Drp1
S616）和Fis1水平显著升高，导致过度线粒体分裂和碎片化。同时，调节Drp1线粒体转位的PUM2在衰老期间上调，通过抑制Mff蛋白合成进一步放大分裂异常。这种碎片化的线粒体网络功能受损，膜电位（ΔΨm）降低，呼吸链活性受抑，突触能量供应受损，加速神经元衰老和认知衰退。
**4.3 Mitophagy and Brain Aging**
线粒体自噬是选择性清除老化或损伤线粒体的自噬专门形式，是清除受损线粒体的关键质量控制机制。该过程涉及将损伤线粒体包裹在自噬体内形成双膜囊泡，随后与溶酶体融合降解，以维持细胞能量和代谢稳态。衰老脑中，线粒体自噬通量广泛受损。与年轻动物相比，衰老脑显示Beclin-1和LC3-II水平降低、p62异常累积，海马齿状回等区域线粒体自噬活性减弱。尽管PINK1/Parkin通路在衰老脑中可能上调，但其功能严重受损，导致无效清除和损伤线粒体进行性累积。线粒体自噬失败可能允许损伤线粒体和mtDNA驱动的炎症信号（包括cGAS-STING激活）累积，加剧神经炎症，同时损害血脑屏障（BBB）完整性，削弱脑血管健康。
**4.4 Brain Aging and Abnormal Energy Metabolism**
由于神经元具有极高的能量需求，线粒体能量代谢对维持膜兴奋性、神经递质周转和突触可塑必不可或缺。然而，这一精密的能量产生系统随年龄增长发生系统性衰退，其功能障碍被认识为驱动脑衰老和认知衰退的关键细胞生物学基础。主要表现之一是三羧酸（TCA）循环功能受损，α-酮戊二酸脱氢酶、柠檬酸合酶和苹果酸脱氢酶等多种限速酶的活性或表达在衰老脑中降低，限制了氧化磷酸化所需还原当量的生成。同时，电子传递链功能障碍、线粒体膜电位降低和电子漏增加共同减少ATP产生并促进过量ROS生成，形成氧化损伤和能量不足的恶性循环。随着氧化磷酸化效率降低，衰老神经元越来越依赖糖酵解满足基本能量需求，反映代谢灵活性的丧失。突触因具有高且空间受限的能量需求而对这种转变尤为脆弱。轴突末梢局部ATP缺乏可损害神经递质释放、突触后反应性和突触可塑性，最终导致学习和记忆缺陷。近期证据进一步表明，神经元活动与线粒体基因转录之间的偶联随年龄增长而减弱。
**5 Exercise as a Multifunctional Regulator of the Mitochondrial Quality Control System**
**5.1 Exercise Activates Mitochondrial Biogenesis and Enhances Metabolic Resilience**
运动是激活脑内线粒体生物发生的强有力刺激。动物研究表明，长期运动显著上调海马等脑区SIRT1、PGC-1α、NRF1/2和TFAM的表达。PGC-1α的激活可进一步促进脑源性神经营养因子（BDNF）的合成，BDNF在神经可塑性和神经元存活中发挥关键作用。通过AMPK/SIRT1/PGC-1α/BDNF核心信号轴，实验研究表明运动增强线粒体生物发生，为衰老脑补充功能健全的线粒体并提升能量代谢潜能。运动诱导的细胞能量状态改变（如AMP/ATP比值升高）主要激活能量感受器AMPK。活化AMPK直接磷酸化或增强NAD
+水平以激活去乙酰化酶SIRT1，从而共同调控主调节因子PGC-1α。PGC-1α的去乙酰化和激活是其功能参与的关键步骤，它转位至核内，与核呼吸因子1/2（NRF1/2）等转录因子协同，最终上调线粒体转录因子A（TFAM）的表达。TFAM进入线粒体，调控mtDNA复制、维持和转录，从而驱动新线粒体的合成。至关重要的是，运动诱导的PGC-1α激活还直接促进BDNF合成，形成正反馈环路。
**5.2 Exercise Restores Mitochondrial Dynamics and Mitophagic Flux**
运动干预可能部分逆转衰老脑中上述改变。作为强效的生理刺激，运动通过激活多条相互关联的信号通路协同重构线粒体网络的动态平衡和更新能力。运动通过激活环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信号通路恢复动态平衡，该磷酸化抑制Drp1向线粒体的募集及其GTP酶活性，有效抑制过度线粒体分裂。同时，运动还上调线粒体融合蛋白如Mfn2的表达。这种双重调控——抑制分裂同时促进融合——共同推动衰老神经元中线粒体从碎片化状态向更健康的互联网络形态转变。在自噬方面，运动的能量消耗效应激活细胞能量感受器AMPK。活化的AMPK通过双重机制启动自噬：首先直接磷酸化并激活自噬起始复合体内的关键组分；更为关键的是抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的活性。mTOR作为细胞生长和合成代谢的主要调节因子，同时也是自噬的强效抑制因子。运动通过AMPK介导的mTOR抑制释放这种对自噬的制动效应，尤其是在mTOR下游效应物核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）活性的抑制方面表现明显。
**5.3 Exercise-Induced Systemic Adaptations**
**5.3.1 Muscle Factor Signaling: Neurotrophic Support and Metabolic Regulation**
运动显著上调骨骼肌合成和释放多种生物活性分子。其中，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）发挥关键作用。研究证实，8周跑步机运动方案显著上调17月龄雄性小鼠海马区IGF-1表达；4周跑步机运动提升18月龄大鼠黑质IGF-1水平。动物研究表明，循环IGF-1可能通过转运体介导机制穿越血脑屏障，激活神经元内IGF-1R/PI3K/Akt存活信号通路。该通路不仅促进神经元存活和抑制凋亡，还与其他脑内通路如AMPK/SIRT1/PGC-1α协同增强线粒体生物发生和能量代谢。除IGF-1外，运动还可能增加伊鄂辛（irisin）和组织蛋白酶B等多种肌因子的表达和释放，这些因子被认为进入循环并促进海马BDNF表达和神经发生。
**5.3.2 Systemic Signaling via Extracellular Vesicles**
细胞外囊泡是运动诱导的肌肉-脑通讯的新兴候选介质，但其货物特异性、脑靶向性和在线粒体适应中的因果作用尚待阐明。运动来源的细胞外囊泡可能含有调节神经可塑性、线粒体动力学或炎症反应的微小RNA（miRNA），被脑血管内皮细胞或神经元摄取后释放其指令，从而在转录后水平调节脑内基因表达。
**5.3.3 Lactate: From Metabolic Waste to Multifunctional Signaling Molecule**
运动期间产生的乳酸应被视为代谢中间产物和信号分子，而非单纯的废弃物。运动期间升高的血乳酸水平使其通过单羧酸转运体穿越血脑屏障。在脑内，乳酸可被星形胶质细胞和神经元氧化利用作为替代能源，支持神经元代谢需求，尤其在能量需求增加时期。更重要的是，实验研究表明乳酸还可能通过激活GPR81等神经元受体发挥信号分子功能，启动与神经可塑性、血管生成和抗氧化反应相关的下游通路。在衰老小鼠模型中，长期高强度间歇训练（HIIT）被证明显著升高脑乳酸水平并伴随认知表现改善。
**6 Optimising Exercise Interventions to Delay Brain Aging**
**6.1 Moderate-Intensity Continuous Training: The Cornerstone for Enhancing Basal Metabolism and Neuroplasticity**
中等强度持续训练（如快走、慢跑、游泳）是研究最充分、最安全的基础方案，被证明可改善心血管健康、增加脑血流、增强线粒体功能，同时通过AMPK/PGC-1α和BDNF等多条通路促进神经可塑性。其核心机制在于持续稳定地增强心血管功能和脑血流灌注，从而为脑提供充足的氧和营养底物。
**6.2 High-Intensity Interval Training: A Time-Efficient Metabolic and Signaling Stimulus**
高强度间歇训练（HIIT）以时间效率和深刻扰动代谢系统为特征。HIIT在骨骼肌中快速诱导大量乳酸产生，乳酸不仅作为能量底物，还是能够穿越血脑屏障直接影响神经元的重要信号分子，可能通过激活PGC-1α等通路促进神经可塑性和血管生成。近期动物研究提出HIIT神经保护效应的一种潜在新跨器官机制，提示来源于运动骨骼肌的线粒体可能通过循环血小板运输至脑，在脑缺血后参与白质修复和功能恢复，但这一假说目前基于单一动物研究，在生理衰老条件下或人类中是否发生类似机制尚不清楚。
**6.3 Resistance Training: A Pillar in Combating Sarcopenia and Preserving Survival Signaling**
抗阻训练（力量训练）对脑健康的贡献常被低估。其最直接的效果在于对抗年龄相关的肌肉丢失（肌少症）。肌肉组织不仅是运动器官，还是重要的内分泌器官。抗阻训练显著增加肌肉量和力量，同时提高循环IGF-1水平。IGF-1穿越血脑屏障，激活神经元内IGF-1R/PI3K/Akt存活信号通路，该通路对维持神经元存活和抑制凋亡至关重要。
**6.4 Mind–Body Practices and Combined Training: Multidimensional Synergistic Effects**
身心练习如太极拳和瑜伽，以及整合有氧、抗阻和平衡训练的组合方案，代表更全面的干预方法。这些方法不仅提供组合生理益处，还通过增强身心意识、呼吸调节和正念改善心理健康，有效降低慢性应激激素水平，而长期暴露于升高的皮质醇对海马神经元和线粒体具有明确的神经毒性效应。
**7 Discussion and Future Directions**
运动干预延缓脑衰老应超越单一模式，走向更个性化和整合的策略。实践中，设计干预时需考虑年龄、基线健康状况、认知功能和既往运动经验等因素。多模式运动策略可能比单一模式干预提供更广泛的益处。运动剂量优化是另一个重要但尚未完全解决的问题，虽然一般建议（如每周150分钟中等强度或75分钟高强度活动）提供有用参考，但运动参数与认知结果的关系可能呈倒J形模式，提示运动不足和过量均可能效果较差。当前讨论的机制证据大量来源于动物研究，人类直接证据相对缺乏，尤其线粒体质量控制在运动相关脑衰老中的作用在临床人群中尚未充分确立。个体对运动干预的反应可能因遗传背景、代谢状态和基线线粒体功能而显著不同，"运动无反应者"现象在代谢和心血管研究中已被越来越多的认识，但其在脑衰老中的相关性和潜在机制仍了解甚少。
**8 Conclusions**
脑衰老与线粒体质量控制的进行性破坏密切相关，包括线粒体生物发生、动力学、线粒体自噬和能量代谢的损伤。这些改变导致线粒体功能障碍、能量赤字和认知衰退。运动作为多靶点非药物干预，通过AMPK/SIRT1/PGC-1α等通路调控这些过程，从而支持线粒体稳态和神经保护。此外，运动诱导的涉及肌因子、细胞外囊泡和乳酸等代谢物的全身性适应，可能通过肌肉-脑通讯进一步促进脑健康。尽管越来越多的证据支持运动对脑衰老的有益效应，但重要的机制性和转化问题仍有待解决，尤其是个体变异性和动物模型发现向人类的适用性。尽管如此，基于运动的干预仍是促进健康脑衰老和减轻年龄相关神经退行性疾病负担的有前景策略。
