《Food Bioscience》：Lycium barbarum glycopeptide promotes bone health in ovariectomized mice via PI3K-Akt activation and osteoclast suppression
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孟高|凯何|贾宝武|崔家辉|宁王|丁瑞宁夏回族自治区药物控制研究所，中国宁夏银川市，750001摘要骨质疏松症是一种常见的绝经后代谢性骨疾病，其特征是骨密度低和微结构恶化。Lycium barbarum糖肽（LbGP）是从枸杞中提取的，具有抗氧化和抗炎作用，但其促进骨骼健康的机制
孟高|凯何|贾宝武|崔家辉|宁王|丁瑞
宁夏回族自治区药物控制研究所，中国宁夏银川市，750001
摘要
骨质疏松症是一种常见的绝经后代谢性骨疾病，其特征是骨密度低和微结构恶化。Lycium barbarum糖肽（LbGP）是从枸杞中提取的，具有抗氧化和抗炎作用，但其促进骨骼健康的机制尚不清楚。本研究结合网络药理学和体内实验，探讨了LbGP在卵巢切除（OVX）小鼠中的作用机制。计算预测表明磷脂酰肌醇3-激酶-Akt信号通路（PI3K-Akt）是关键通路。分子对接证实LbGP活性化合物对AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）和组织蛋白酶K（CTSK）具有高亲和力。体内实验显示，LbGP治疗（每天100毫克/千克，持续12周）可改善骨微结构并促进骨形成，同时抑制骨吸收并减轻炎症。LbGP抑制破骨细胞活性的作用与PI3K-Akt的激活以及CTSK表达和核因子-κB配体/骨保护素（RANKL/OPG）比率的下调有关。这些发现为将LbGP开发为促进骨骼健康的功能性食品成分提供了理论基础。
引言
低骨密度和微结构破坏是系统性骨疾病的标志，会导致骨骼脆弱和骨折风险增加（X. Zhang等人，2025年）。随着人口老龄化，这种疾病对中老年人的生活质量构成了重大威胁（Panait & D'Amelio，2025年）。其病因是多因素的，包括遗传、内分泌、营养和环境因素的影响（Panait & D'Amelio，2025年；X. Zhang等人，2025年）。在绝经后妇女中，雌激素水平下降导致骨吸收超过骨形成，这种不平衡是骨质疏松症的根本病理机制（Shi & Morgan，2024年）。目前的健康管理方法主要集中在抑制破骨细胞活性和促进成骨分化（Hansen等人，2022年；Veronese等人，2024年）。药物干预措施，如双膦酸盐、地诺单抗和特立帕肽，显示出明显的效果（LeBoff等人，2022年；Veronese等人，2024年）。然而，长期使用这些药物存在非典型股骨骨折、高成本和患者反应不一等风险（Naciu等人，2025年）。因此，从食品来源的生物活性成分中识别安全有效的促进骨骼健康的化合物已成为研究重点（Faienza等人，2024年；Naciu等人，2025年；Y. Zhang等人，2025年）。
Lycium barbarum（枸杞）被认为是一种“药用和食品”物质，长期以来被用于滋养肝脏和肾脏，同时增强肌肉和骨骼（Shi等人，2025年；Teixeira等人，2023年）。现代研究表明，枸杞含有丰富的多糖、多酚、黄酮类和其他具有抗氧化和免疫调节活性的生物活性化合物（Shunkai等人，2025年；Shi等人，2025年；Li & Jin，2025年）。其中，Lycium barbarum多糖（LBP）是指在先前研究中广泛研究的粗多糖提取物，而Lycium barbarum糖肽（LbGP）是一种纯化的糖蛋白复合物，在本研究中具有更高的生物活性。先前的研究表明，LBP可以抑制破骨细胞分化并上调转化生长因子-β1（TGF-β1）等因子，从而通过调节核因子-κB配体/骨保护素（RANKL/OPG）比率来促进骨形成（Jia等人，2024年；Wang等人，2025年）。此外，LBP还能降低血清中的白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，减轻炎症反应（Lian等人，2023年）。与粗LBP相比，LbGP纯度更高，生物利用度更强，抗氧化、抗炎和抗凋亡活性更强（J. Wang等人，2024年）。我们的体外实验证实LbGP可以促进成骨细胞分化并抑制破骨细胞形成；然而，其在体内的骨骼健康促进机制仍不清楚。
骨代谢受多种信号通路的调节（Liu等人，2025年）。磷脂酰肌醇3-激酶-Akt信号通路（PI3K-Akt）在成骨细胞存活和分化中起着关键作用（Liu等人，2025年；Y. Wang等人，2024年）。RANKL/RANK/OPG轴是破骨细胞生成的关键通路（Zhu等人，2026年）。此外，TNF-α和IL-6等炎症因子可以激活破骨细胞并导致骨丢失（Zhu等人，2026年）。因此，本研究旨在探讨LbGP是否通过这些通路发挥其促进骨骼健康的作用。
LbGP是一种大分子糖肽，无法直接通过网络药理学数据库进行分析。因此，我们使用已知的枸杞小分子成分（如槲皮素、甾醇）来预测与骨质疏松症相关的关键通路。这种“小分子预测→大分子验证”的方法在天然产物研究中被广泛使用。然后在接受LbGP治疗的OVX小鼠中验证了预测的通路。网络药理学提供了一种系统层面的方法，以阐明草药的多组分、多靶点和多通路机制（Zhai等人，2025年）。为了识别枸杞对抗骨质疏松症的潜在靶点，我们对其中的小分子活性成分进行了网络药理学分析，确定了58个核心靶点和关键通路，包括PI3K-Akt信号通路。LbGP及其潜在的小分子代谢物可能通过代谢转化或肠道微生物群介导的小分子活性片段的释放来发挥作用（Huang等人，2022年）。因此，我们使用卵巢切除（OVX）小鼠模型，研究了LbGP对预测的核心靶点（AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）和组织蛋白酶K（CTSK））、通路（PI3K-Akt、RANKL/OPG）和炎症反应的影响。本研究旨在从多靶点协同的角度阐明LbGP的分子机制，并为其作为功能性食品成分的开发提供依据。
章节片段
活性成分筛选和靶点预测
从《中医系统药理学》（TCMSP）数据库中筛选出枸杞的活性小分子成分（
https://tcmsp-e.com/），筛选标准为口服生物利用度（OB）≥30%和药物相似性（DL）≥0.18。然后根据化学结构从SwissTargetPrediction数据库中检索每个化合物的假定靶点（Daina等人，2019年）。
骨质疏松症疾病靶点的获取
从GeneCards（Stelzer等人，2016年）中收集了与骨质疏松症相关的靶点
活性成分筛选和潜在靶点
从TCMSP数据库中，我们识别出45种枸杞的活性小分子成分。然后使用SwissTargetPrediction预测它们的潜在靶点，去除重复项后得到418个非冗余的化合物相关靶点。从GeneCards（相关性得分≥10）、OMIM（有效的Entrez基因ID）、NCBI Gene（物种限于Homo sapiens）和TTD中收集与骨质疏松症相关的靶点；合并和去重后，得到579个疾病靶点。交集分析
讨论
在这里，我们将网络药理学预测与体内实验相结合，以阐明LbGP促进骨骼健康的机制。在OVX小鼠中，LbGP处理改善了骨微结构，刺激了骨形成，抑制了骨吸收，并减少了全身炎症。在分子水平上，这些益处与PI3K-Akt通路的激活有关。同时伴随着CTSK表达的降低和RANKL/OPG比率的下降。
枸杞作为
结论
总之，本研究结合网络药理学和体内实验，系统地阐明了LbGP促进骨骼健康的机制。我们的结果显示，LbGP治疗在OVX小鼠中显著改善了骨微结构，刺激了骨形成，抑制了骨吸收，并减轻了全身炎症。在机制层面，LbGP与PI3K-Akt通路的激活有关。它还与CTSK表达的降低和RANKL/OPG比率的调节相关
CRediT作者贡献声明
崔家辉：可视化、研究、数据管理。宁王：验证、资源管理、研究。丁瑞：可视化、资源管理。孟高：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、资源管理、方法学、研究、资金获取、正式分析、概念化。凯何：方法学、研究、正式分析。贾宝武：可视化、软件使用、正式分析
Reagan-Shaw等人，2008年；Wang等人，2024年；Zhang等人，2025年；Zhang等人，2025年。
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资助
本工作得到了宁夏回族自治区自然科学基金的支持[资助编号2025AAC030476]。
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