《Current Issues in Molecular Biology》：Periodontal Inflammatory Burden and Multi-Organ Microvascular Impairment in Type 2 Diabetes: A Cross-Sectional Observational Study
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牙周炎和2型糖尿病（T2DM）通过全身炎症和内皮功能障碍相关联，但尚不明确牙周炎症负担是否独立于血糖暴露反映早期多器官微血管脆弱性。本研究旨在评估由牙周炎症表面积（PISA）测量的牙周炎症负担与光学相干断层扫描血管成像（OCT-A）上视网膜微血管损伤之间的独立
牙周炎和2型糖尿病（T2DM）通过全身炎症和内皮功能障碍相关联，但尚不明确牙周炎症负担是否独立于血糖暴露反映早期多器官微血管脆弱性。本研究旨在评估由牙周炎症表面积（PISA）测量的牙周炎症负担与光学相干断层扫描血管成像（OCT-A）上视网膜微血管损伤之间的独立关联，并检验与肾轨迹、小纤维神经病变和炎症/内皮生物标志物的关系。这项横断面观察研究纳入了285名不吸烟的2型糖尿病（T2DM）成人。主要结局是一个预先指定的OCT-A微血管损伤复合评分。次要结局包括估算肾小球滤过率（eGFR）斜率和log（尿白蛋白肌酐比 [UACR]）斜率、角膜神经纤维长度（CNFL）以及一个多器官微血管负担评分。生物标志物包括高敏C反应蛋白（hsCRP）、白介素-6（IL-6）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）、可溶性E-选择素（sE-selectin）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、血管生成素-2（Ang-2）和血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）。多变量线性回归估计每1个标准差（SD）较高的PISA的关联，并调整年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）、持续葡萄糖监测（CGM）时间在范围内、CGM变异系数、收缩压、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、体重指数（BMI）和药物类别（钠-葡萄糖协同转运蛋白2 [SGLT2] 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 [GLP-1] 受体激动剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂 [ACEi/ARB]、他汀类药物）。对次要终点应用了错误发现率（FDR）控制（q = 0.10）。较高的PISA与更差的OCT-A微血管损伤独立相关（调整后β = 0.138，95% CI 0.061–0.216；p = 0.0005）。尽管具有统计学显著性，但效应量较小，其转化为微血管结局的临床有意义差异需要在前瞻性环境中进行研究。较高的PISA还与更大的多器官微血管负担（β = 0.101，95% CI 0.040–0.163；p = 0.0014；FDR q = 0.005）和较低的CNFL（β = ?0.224，95% CI ?0.397至 ?0.052；p = 0.0113；FDR q = 0.023）相关。PISA与较高水平的炎症和内皮激活/损伤生物标志物相关（所有FDR q < 0.10）。在这项横断面研究中，在不吸烟的2型糖尿病（T2DM）成人中，牙周炎症负担与定量视网膜微血管损伤、较低的角膜神经纤维长度以及一致的内皮激活生物标志物升高模式独立相关。观察到的效应量的临床意义需要进一步评估，并且需要纵向研究来确定时间顺序。
**论文解读文章**
**研究背景**
2型糖尿病（T2DM）是导致可预防性视力丧失、慢性肾病和神经病变的主要原因，其核心病理过程是进行性微血管损伤。尽管现代治疗改善了血糖控制和心血管风险管理，但仍存在显著的残余风险，许多患者在传统临床终点可检测到之前就已出现早期微血管功能障碍。牙周炎是一种常见的慢性炎症性疾病，由失调的龈下生物膜和宿主免疫炎症反应引起，可产生溃烂的袋上皮并导致微生物产物和炎症介质的全身播散。糖尿病与牙周炎之间的双向关系已得到广泛认可，高血糖会加重牙周易感性，而牙周炎症可能通过全身炎症和内皮扰动影响代谢功能。然而，尚不清楚在血糖控制之外，牙周炎症负担是否独立地预示T2DM中的微血管脆弱性，以及哪些微血管床与口腔炎症关联最强。现有观察性证据支持牙周炎与糖尿病视网膜病变（DR）相关，但多数研究依赖二分类DR分类，可能遗漏早期灌注异常。光学相干断层扫描血管成像（OCT-A）可在临床明显DR出现前量化毛细血管无灌注、血管密度和中心凹无血管区指标。肾和神经微血管并发症则为全身微血管病提供了互补视角。牙周炎症表面积（PISA）通过量化发炎、出血的牙周袋上皮表面积，提供了牙周炎症负担的连续性测量。因此，本研究旨在检验在T2DM不吸烟成人中，由PISA量化的牙周炎症负担是否与高影响力的微血管表型独立相关。论文发表在《Current Issues in Molecular Biology》。
**技术方法**
研究主要采用以下关键技术方法：（1）牙周检查：由校准牙科检查者进行全口牙周探诊，记录探诊深度（PPD）和临床附着水平（CAL），结合出血指数（BOP）计算牙周炎症表面积（PISA）作为主要暴露指标。（2）视网膜微血管评估：使用ZEISS CIRRUS 6000 OCT-A平台获取3×3 mm黄斑区扫描，提取浅层毛细血管丛血管密度（SCP-VD）、深层毛细血管丛血管密度（DCP-VD）和中心凹无血管区（FAZ）面积，构建视网膜微血管损伤复合评分。（3）神经病变表型：采用活体角膜共聚焦显微镜（HRT3-RCM）测量中央角膜基底下神经丛的角膜神经纤维长度（CNFL）。（4）肾结局和轨迹：回顾性提取过去24-36个月的血清肌酐和尿白蛋白肌酐比（UACR）数据，估算eGFR斜率和log（UACR）斜率。（5）生物标志物检测：静脉血样本采用高敏免疫比浊法检测hsCRP，多重电化学发光免疫分析平台（Meso Scale Discovery）检测内皮激活/损伤生物标志物（sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin、PAI-1、Ang-2、IL-6）以及vWF:Ag。（6）研究样本来源：于2021年9月至2025年7月在罗马尼亚Grigore T. Popa大学医学与药学院牙周诊所招募285名不吸烟T2DM成人。
**研究结果**
**3.1 参与者特征**：285名参与者全部纳入分析，平均年龄60.8±9.2岁，男性占52.6%。中位PISA为560 mm2（IQR 316–827）。平均HbA1c为7.11±0.84%，持续葡萄糖监测（CGM）时间在范围内为74.7±10.3%，变异系数为32.8±7.2%。牙周炎分期在不同PISA三分位数间分布差异显著，高PISA三分位组中III-IV期更集中。
**3.2 视网膜微血管结局**：在主要多变量模型中，每1个标准差（SD）较高的PISA与0.138 SD较高的OCT-A微血管损伤复合评分相关（95% CI 0.061至0.216；p = 0.0005），表明PISA与更差的视网膜微血管状态独立相关。该完全调整模型解释了OCT-A复合评分53.7%的方差（R2 = 0.537）。不存在经CGM血糖变异性或时间范围内修饰的证据。单独分析OCT-A各组分显示，较高PISA与更低SCP-VD（β = ?0.353）、更低DCP-VD（β = ?0.436）和更大FAZ面积（β = 0.0123 mm2）均显著相关。敏感性分析支持主要发现的稳健性，包括嵌套调整模型、稳健标准误、PISA对数转换以及排除晚期视网膜病变或严重蛋白尿参与者后结果一致。
**3.3 次要微血管结局**：PISA与较低CNFL显著相关（调整后β = ?0.224，95% CI ?0.397至?0.052；p = 0.0113，FDR q = 0.023），而与eGFR斜率（β = ?0.014；p = 0.8666）和log(UACR)斜率（β = 0.018；p = 0.1057）的关联未达统计学显著性。多器官微血管负担评分与PISA显著相关（调整后β = 0.101，95% CI 0.040至0.163；p = 0.0014，FDR q = 0.005），但需结合各组分异质性解读。
**3.4 全身炎症和内皮生物标志物**：较高PISA与一致性的炎症和内皮激活谱相关。经FDR校正后，较高PISA与更高水平的hsCRP、IL-6、sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin、PAI-1、Ang-2和vWF:Ag相关。关键生物标志物关联强度排序为：sICAM-1（β = 26.390，p < 0.0001）、IL-6（每1 SD PISA约升高22.4%）、sVCAM-1（β = 67.314，p < 0.0001）、hsCRP（约升高18.7%）、sE-selectin（约升高8.2%）和PAI-1（约升高10.1%）。
**总结讨论**
研究人员讨论指出，视网膜发现与牙周炎和DR关联的现有证据一致，但通过高分辨率临床前微血管终点扩展了既往工作。OCT-A捕捉了临床明显DR前的毛细血管无灌注和血管密度变化，而PISA与OCT-A微血管损伤的独立关联支持口腔炎症负担可能提供超过葡萄糖指标的解释力。尽管主要关联统计学稳健（p = 0.0005），但效应量较小（调整后β = 0.138），需要谨慎临床解读。肾结果与前瞻性证据方向一致，但未达统计学显著性，应视为产生假设。角膜神经纤维长度（CNFL）关联具有临床意义，因为CCM是检测早期小纤维丢失的验证方法。全身生物标志物谱为牙周炎症负担相关的炎症和内皮环境提供了附加描述层，但未进行正式中介分析，因此生物标志物关联应解读为描述性共关联。研究通过使用现代牙周炎症指标（PISA）、多器官定量微血管终点和CGM衍生血糖指标，并限制于不吸烟者，解决了既往文献中的常见局限性。局限性包括横断面设计不能推断因果、未测量社会经济状况和口腔卫生行为等潜在混杂因素、肾轨迹回顾性推导的潜在变异、以及单一时间点生物标志物测量。研究人员强调，结果支持牙周炎症负担作为T2DM全身微血管脆弱性的可测量标志物的模型，但需要前瞻性纵向研究验证时间和因果性。
**翻译研究结论部分**
结论：在不吸烟的2型糖尿病（T2DM）成人中，较高的牙周炎症负担（PISA）与光学相干断层扫描血管成像（OCT-A）测量的更差视网膜微血管状态独立相关。牙周炎症还与角膜神经纤维测量值降低相关，而肾轨迹关联方向一致但调整后未达统计学显著性。因此，多器官关联的证据在视网膜和神经微血管床中最强，肾组分仍处于产生假设阶段。这些关联伴随着全身炎症和内皮激活/损伤增加的一致性谱，反映为较高的hsCRP、IL-6、黏附分子/选择素、PAI-1、Ang-2和vWF:Ag。总之，研究结果表明牙周炎症负担可能与2型糖尿病（T2DM）中的微血管脆弱性相关；然而，在PISA可被推荐为整合性牙周-糖尿病风险评估和筛查策略的组成部分之前，需要建立时间性和因果性的纵向研究。目前的结果是产生假设性的，并未确立因果性、时间方向性或机制中介。在独立队列中进行前瞻性验证（最好包括系列牙周和微血管评估及正式中介分析）对于从这些关联中推导出临床建议至关重要。
