《Brain Sciences》：Mapping the Evidence on Oral Health Interventions and Cognitive Status in Alzheimer’s Disease: A Scoping Review
背景：口腔健康日益被认为是阿尔茨海默病（AD）中一种潜在可调节因素，但其对认知结局的影响仍不确定。方法：本范围综述遵循Arksey和O’Malley方法学框架，并依据系统综述与Meta分析扩展范围综述报告规范（PRISMA-ScR）进行报告。研究人员于截至2025年8月在PubMed、Scopus和Web of Science中开展检索。共有11项研究符合纳入标准：1项随机对照试验、1项非随机试验和9项观察性研究。结果：不良口腔健康，包括牙齿缺失、牙周疾病和咀嚼功能受损，与更差的认知及痴呆相关结局持续相关。干预可改善口腔指标和功能性指标，但在认知获益方面仅显示有限且不一致的证据。关于拟议机制，包括全身性炎症和微生物组改变，少有研究进行直接评估。结论：总体而言，口腔健康与AD中的认知状态存在相关性，但干预的因果性影响仍不明确，这凸显了开展采用标准化认知结局和机制性结局的严格试验之必要性。
1. Introduction
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是全球范围内痴呆最主要的病因。该病以认知与功能持续下降为特征，给患者、家庭及卫生保健系统带来显著的心理、社会与经济负担。随着全球人口老龄化加剧，至2050年AD患病人数预计将超过1.5亿。尽管对疾病机制的认识不断进展，真正具有疾病修饰作用的治疗手段仍较有限，因此，识别潜在可调节危险因素以及支持性非药物干预策略具有重要意义。
在此背景下，口腔健康逐渐成为值得关注的因素。既往研究提示，不良口腔健康，如牙周疾病、牙齿缺失、咀嚼受损以及口腔微生物群失衡，均与认知障碍和痴呆相关。可能机制包括全身性炎症、微生物移位以及血管与免疫调节失衡。例如，牙龈卟啉单胞菌已在AD患者脑组织中被检测到，其毒力因子被认为与淀粉样蛋白β（amyloid-β）及tau病理有关。这些发现共同支持“口腔—脑轴”这一概念，即口腔疾病可能与神经退行性过程相互关联。
然而，尽管流行病学和机制研究证据不断增加，口腔健康究竟是影响AD认知结局的可调节决定因素，还是疾病进展后的下游表现，仍不清楚。围绕口腔健康干预的研究，包括专业牙科护理、照护者辅助口腔卫生方案、抗菌治疗以及修复义齿重建等，数量有限且方法学差异较大。既往综述也指出，当前研究在结局评估、随访时长以及机制性生物标志物与纵向认知结局整合方面存在明显不足。鉴于此，本综述旨在系统梳理AD人群中口腔健康干预及相关暴露的证据，评估口腔健康干预和暴露类型、认知与痴呆相关结局、潜在生物学机制，以及主要方法学局限与知识空白。
2. Methods
2.1. Study Design and Framework
本研究采用范围综述设计，遵循Arksey和O’Malley提出、并经Levac等及Joanna Briggs Institute（JBI）进一步完善的方法学框架，同时依据PRISMA-ScR规范进行报告，以提高透明度和方法学严谨性。研究已在开放科学框架（OSF）注册。之所以选择范围综述方法，是因为该领域研究设计异质性较高、证据体系尚处于发展阶段，且需要同时覆盖干预性和观察性研究。综述的目标在于全面描绘AD个体中与口腔健康相关的干预和暴露文献，重点关注认知结局、拟议生物学机制以及实施层面因素。
2.2. Eligibility Criteria
纳入标准基于人群—概念—情境（Population–Concept–Context）框架构建。研究对象为依据既定临床或研究标准诊断为AD的成人，包括NINCDS–ADRDA、DSM-5、ICD-10或同等标准。若混合性痴呆或轻度认知障碍（MCI）研究能够单独报告AD数据，或AD为研究总体中的主要诊断，也予以纳入。研究概念同时涵盖口腔健康干预和口腔健康相关暴露或状态。干预内容包括旨在改善口腔卫生、牙周状态、口腔功能或口腔微生态平衡的措施，如专业牙科护理、照护者辅助口腔清洁、抗菌治疗、义齿修复、口腔运动训练和口腔健康教育。暴露因素包括牙周疾病、牙齿缺失、义齿状态、咀嚼功能、唾液参数和口腔微生物组特征。纳入研究至少需报告一项认知或痴呆相关指标，如简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）、临床痴呆评定量表（CDR）、功能评估分期工具（FAST）或ADAS-Cog等。照护环境不限，包括长期照护机构、门诊记忆门诊、牙科门诊、社区及居家照护。研究设计则广泛涵盖随机对照试验、非随机试验、准实验研究、纵向队列研究及横断面或病例对照研究。
2.3. Information Sources and Search Strategy
研究团队在健康科学馆员协助下制定了系统检索策略，于PubMed、Scopus和Web of Science中检索2015年1月至2025年8月期间文献。选择2015年作为起始时间点，是为了与近十年来AD生物学概念和诊断标准的重要进展保持一致，同时反映口腔—脑轴在认知衰退和神经退行性疾病中潜在作用日益受到重视的趋势。检索策略综合采用医学主题词（MeSH）和自由词，围绕“阿尔茨海默病”“口腔健康”“口腔卫生”“牙科护理”等关键词展开，并结合布尔逻辑运算符、截词和数据库特异性语法提高灵敏度与特异度。
2.4. Study Selection
所有检索记录被导入EndNote Version 21进行去重。题目与摘要筛选以及全文复核均由3名评审者独立完成，并依据预先设定的纳入标准执行。筛选阶段出现分歧时，通过讨论达成一致，必要时由额外评审者裁决。整个研究筛选流程采用PRISMA-ScR流程图记录，并说明全文排除原因。
2.5. Data Extraction
研究团队制定并预测试了标准化资料提取表，以确保提取过程的一致性与完整性。资料提取由3名评审者独立进行并交叉核对。提取内容包括文献信息、研究特征、口腔健康暴露或干预细节、认知或痴呆相关结局及其测量工具、生物学或机制性结局、实施相关因素，以及与口腔健康和认知/痴呆结局有关的主要发现。
2.6. Data Syntheses
鉴于研究设计、干预类型、暴露因素和结局指标之间存在明显异质性，作者未进行定量合成，而是采用结构化叙述性综合方法，对各研究之间的模式、方法学差异、一致性、矛盾点及证据空白进行归纳。研究结果按口腔健康干预、口腔健康相关暴露、认知结局、机制性发现和实施因素等主题分类，并结合叙述性整合进行阐释。同时，研究团队还特别关注研究设计、参与者特征、暴露与结局测量及潜在偏倚来源等方法学限制。按照范围综述惯例，本研究未实施正式偏倚风险评估和Meta分析。
3. Results
3.1. Study Selection and Characteristics
数据库检索共获得849条记录，经筛选和全文审阅后，最终纳入11项研究。纳入研究发表于2015年1月至2025年8月，覆盖亚洲、欧洲、北美和南美等多个地区。方法学上，这些研究包括1项随机对照试验、1项非随机临床试验及9项观察性研究，具体包括横断面、病例对照和回顾性队列设计。样本量差异较大，从小型临床队列到大型人群数据库不等。多数研究纳入采用DSM、NINCDS–ADRDA、ICD编码或经验证痴呆分期工具确诊的AD成人，但研究对象与设计并不完全一致。部分研究聚焦已确诊AD患者，另一些研究则在更广泛人群中探讨不良口腔健康与后续AD发生风险之间的关系。多数研究对象为轻至中度AD患者，也有少数研究覆盖不同疾病严重程度或将痴呆严重度作为暴露变量。认知评估最常使用MMSE、MoCA以及CDR、FAST等整体筛查或分期工具，特异性神经心理测验应用较少。总体来看，不良口腔健康与更差的认知、功能或神经精神状态持续相关，但证据仍以观察性和横断面研究为主。
3.2. Oral Health Interventions and Exposures
在11项研究中，口腔健康更多被视为暴露因素或临床特征，而非干预靶点。观察性研究评估了多种口腔相关因素，包括牙齿缺失、牙周疾病、菌斑堆积、义齿状态、咬合支持不足、咀嚼功能受损、唾液功能障碍以及总体口腔疾病负担。仅有2项研究评估了结构化口腔健康干预。一项非随机临床研究考察了轻度AD患者接受可摘局部义齿或全口义齿修复后的效果；另一项随机对照试验则在长期照护环境中评估了由结构化口腔照护支持、自我护理程序及口腔健康教育组成的多组分干预。未见研究采用严格随机设计评估强化牙周治疗对认知随访结局的长期影响。此外，一些研究还纳入了口腔健康的功能和营养相关指标，如咀嚼表现、软食饮食调整和血清白蛋白水平，这些变量通常被视为连接口腔状态与认知或全身结局的潜在中介因素。另有研究涉及口腔微生物群失衡、炎症通路、照护者支持口腔卫生、口腔照护抵抗行为，以及机构或依赖性照护环境中的口腔维护障碍等机制与实施相关主题。
3.3. Cognitive Outcomes
在多数研究中，认知测量更多用于诊断分类或疾病分期，而非干预的主要结局指标。总体而言，纳入文献较一致地显示，较差的口腔健康与较差的认知或痴呆相关状态相关。观察性研究提示，牙齿缺失更多、咬合支持减少、牙周负担增加以及咀嚼能力下降，与较低的MMSE或MoCA评分及更晚期的痴呆分期有关。部分研究在不同AD阶段中均观察到口腔健康受损与认知损害加重之间的关联。然而，衰弱、营养状况、社会经济条件及医疗可及性等潜在混杂因素并未在所有研究中得到一致控制。唯一的随机对照试验报告，多组分口腔健康干预后MMSE等整体认知评分有统计学改善，同时口腔健康和功能性结局亦有所提升，但其随访时间较短，且认知评价仍依赖整体筛查量表而非领域特异性测验。非随机义齿修复研究则未将认知结局作为主要终点。因此，关于口腔健康干预能否影响AD纵向认知轨迹的证据依然有限。
3.4. Oral Health Outcomes
所有纳入研究均报告了至少1项口腔健康相关结局，但测量方法存在差异。常见指标包括牙周指数，如菌斑指数、探诊出血、探诊深度和临床附着丧失，亦包括牙齿缺失、义齿状态、咬合支持、咀嚼表现、唾液流量以及口腔健康相关生活质量。牙齿缺失通常通过临床牙科检查或牙数统计评估，牙周疾病则以标准牙周指标衡量。龋病患病情况和修复状态常通过龋失补牙指数（DMFT）或临床口腔检查判定。总体证据显示，AD患者普遍存在口腔健康受损，且随着认知和功能状态恶化，口腔卫生更差、牙周负担更重、口腔功能更受限，对照护者支持性口腔护理的依赖程度也更高。与认知健康对照相比，AD患者通常表现出更高的牙周疾病患病率、更多菌斑积聚、更差的咀嚼能力及更低的唾液功能。义齿修复研究提示，义齿重建可改善咀嚼效率及口腔健康相关生活质量，但AD患者的咀嚼表现仍低于认知正常对照，提示假牙修复或可部分恢复口腔功能，但难以完全逆转相关缺陷。
3.5. Mechanistic Outcomes
多项研究提出了连接口腔健康与AD的生物学及功能性机制，但直接机制评估较为有限。主要假说包括全身性炎症、口腔微生物群失衡、免疫功能受损、因咀嚼减少导致的感觉刺激下降以及营养缺乏。聚焦微生物组的研究发现，AD患者唾液微生物多样性降低，微生物组成发生改变，其中Moraxella、Leptotrichia和Sphaerochaeta等菌属丰度增加，但尚未识别出与AD严重程度稳定相关的特异细菌。其他推测机制还包括炎症信号通路激活、血脑屏障通透性增加，以及牙齿缺失和咬合功能受损相关的海马刺激减少。然而，多数研究中的机制联系仍停留在推断层面，缺乏在同一研究中对口腔健康、生物学中介和认知变化的同步、纵向直接测量，因此难以进行因果解释。
3.6. Implementation Factors
若从实施层面审视，AD患者口腔健康照护面临多重现实障碍。随着认知和功能衰退进展，患者在口腔卫生方面对照护者的依赖显著增加。痴呆的行为和心理症状，如拒绝照护、激越及配合不佳，也使中重度阶段的口腔清洁维持更加困难。机构层面的阻碍包括照护者培训不足、长期照护机构人力限制、牙科服务与医疗服务整合不足，以及牙科专业人员在处理认知障碍患者方面经验有限或存在不适感。口腔卫生在机构照护中常被相对边缘化。另一方面，研究也提出若干促进因素，包括在疾病早期介入、照护者积极参与，以及采用跨学科协作模式。包含照护者教育、常规监测和多学科合作的结构化口腔健康方案，被认为在长期照护场景中具有可行性并可能产生积极效果。
4. Discussion
4.1. Principal Findings
本综述表明，AD人群中口腔健康与认知状态之间存在较稳定的相关性，但干预性与机制性证据明显不足。AD患者普遍表现为更高的牙周疾病患病率、更多牙齿缺失、更差的咀嚼功能以及更低的唾液功能。尽管这些观察结果在不同地区和研究设计中较为一致，但由于现有证据多为观察性和横断面数据，因此难以确认方向性及因果关系。当前领域的核心失衡在于：流行病学相关性证据较充分，而检验“改善口腔健康是否能够改变认知轨迹”的干预研究十分稀缺，这显著限制了临床转化潜力。
4.2. Critical Appraisal of Interventional Evidence
干预证据的薄弱是该领域最突出的短板。随机对照试验虽显示多组分口腔健康干预在改善口腔状态、整体认知评分及功能结局方面具有一定可行性和潜在效应，但由于随访较短、认知指标较粗略且缺乏机制性终点，其推断强度有限。非随机义齿修复研究主要证明了咀嚼功能和生活质量改善，但未将认知变化作为核心终点。总体而言，现有干预证据仍属初步阶段，不足以证明疗效、作用持续性及因果机制。
4.3. Interpretation of Observational Evidence
观察性研究普遍提示，不良口腔健康与更差的认知评分及更严重的痴呆分期相关，但这些结果受到测量方法、研究对象和混杂控制差异的显著影响。多数研究为横断面设计，因此无法判定时间先后关系，也难以区分原因与结果。衰弱、营养不良、社会经济不利地位、共病负担及牙科服务可及性等因素，很可能同时影响口腔健康与认知表现。此外，反向因果关系同样合理，即认知与功能衰退可通过削弱自我清洁能力、增加对照护者依赖而导致口腔卫生进一步恶化。
4.4. Mechanistic Integration: Bridging Biology and Clinical Evidence
机制层面的研究为口腔健康影响AD提供了生物学合理性。全身性炎症、口腔微生物组失衡、微生物移位以及血管和免疫失调，均可能解释不良口腔健康与更差认知表现、痴呆严重度加重、咀嚼障碍和功能下降之间的关联。慢性口腔炎症与微生物群紊乱或可通过促进系统炎症信号和神经炎症，进而参与神经退行性病理过程。同时，口腔健康与AD之间很可能存在双向作用：AD进展可损害口腔卫生行为、改变营养摄入并加剧炎症与微生物改变，而这些变化又可能进一步促进口腔恶化。由此，“口腔—脑轴”应被理解为动态交互系统，而非单向因果链条。
4.5. Implementation and Health System Considerations
除生物学问题外，口腔健康照护在AD中的实施同样具有系统性复杂性。疾病加重后，口腔护理越来越依赖照护者，而激越及照护抵抗又显著阻碍干预执行。医疗系统层面的障碍进一步削弱了持续性口腔干预的可行性。研究提出，成功的口腔健康管理不仅依赖干预本身是否有效，还取决于其能否被整合进既有照护路径。多组分、照护者支持型模式尤其具有应用前景，但仍需在真实世界环境中接受更充分评估。
4.6. Strengths and Limitations of the Evidence Base
本综述的优势在于较为系统地整合了AD个体中口腔健康、口腔健康干预与认知结局的临床、功能和机制证据，并纳入了不同地区与多种照护场景下的研究。然而，现有证据库本身存在显著异质性，包括研究设计、参与者特征、口腔健康测量、认知评估与结局定义不一致。大多数研究仍为观察性和横断面研究，限制了因果推断。重要混杂因素控制不充分，认知评估又多依赖MMSE和MoCA等整体筛查工具，可能不足以捕捉记忆、执行功能、注意和加工速度等细微变化。此外，炎症和微生物学等机制标志物很少与纵向临床结局整合分析，因此对于生物学通路的验证仍较薄弱。
4.7. Research Priorities and Testable Hypotheses
未来研究应从描述性关联转向假设驱动、机制导向的干预研究。重点应放在样本量充足、随访时间更长的随机对照试验，并采用标准化口腔健康测量和认知评估。基于现有证据，可以提出若干可检验假设：改善牙周健康可能通过降低全身炎症负担而减缓早期AD认知下降；恢复咀嚼功能可能通过改善营养状态与感觉输入而稳定认知表现；针对口腔微生物组的定向调节可能影响参与AD进展的神经炎症通路。此类假设的验证需要将临床、行为和生物学终点整合到统一研究框架中。
4.8. Implications for Practice and Policy
尽管因果关系尚未得到证实，但不良口腔健康与AD不良结局之间的一致相关性提示，口腔健康可能是痴呆照护中的一个潜在可调节组成部分。即使尚未证明明确认知获益，常规口腔健康评估、照护者培训以及将牙科服务纳入痴呆照护路径，仍有望改善生活质量和总体健康结局。在政策层面，提高口腔健康在多学科痴呆照护框架中的地位，可能促进更全面且以患者为中心的照护模式，但广泛实施仍应以更高质量证据为基础。
5. Conclusions
综上，本综述表明，AD患者中不良口腔健康与更差的认知及痴呆相关结局存在持续相关，而支持口腔健康干预有效性的证据仍较有限。现有研究支持口腔健康—认知关系在生物学上的合理性及临床相关性，但尚不足以建立因果推断。未来亟需更严格的干预性与机制性研究，以判定口腔健康能否成为调节AD疾病进程的可行靶点。
