《Brain Sciences》：The Neural Network of Orexin-A: Implications in Feeding Regulation and Obesity–Anxiety Comorbidity
肥胖与焦虑的共病是一种具有重大健康影响的复杂状况，在加重代谢负担的同时损害心理健康。外侧下丘脑（LH）神经元合成食欲素-A（OXA）和食欲素-B（OXB），这些神经肽协调摄食行为和能量消耗，从而直接调控能量稳态及相关行为。作为整合性调节因子，食欲素协调自主神经、神经内分泌、觉醒、奖赏和应激环路。食欲素信号失调与代谢障碍（尤其是肥胖）以及包括焦虑和抑郁在内的精神疾病密切相关，凸显了其在共病中的核心作用。本综述全面概述了关于食欲素-A神经环路在摄食调控中作用的最新研究进展，强调了食欲素信号、能量平衡与焦虑–肥胖共病之间相互作用机制的认识。此外，研究人员批判性评估了治疗结果异质性的来源，并概述了精准调控食欲素系统以恢复代谢和情绪稳态的未来策略。
**1. 引言**
情绪调节与代谢稳态之间存在密切的双向关系：焦虑常导致摄食行为改变，肥胖则常伴随情绪障碍。这种"焦虑–肥胖"共病提示两者共享潜在的神经生物学基础。越来越多的证据表明，食欲素系统是连接情绪与代谢的关键桥梁。动物研究已证实，食欲素不仅强烈刺激摄食，还广泛参与运动、觉醒和抗焦虑反应的调节。其功能障碍与抑郁、焦虑和成瘾等精神疾病密切相关。在临床层面，食欲素受体的基因多态性已被发现与人类肥胖易感性增加相关，而血清和脑脊液（CSF）中的食欲素水平在高体重指数（BMI）个体中呈显著降低趋势。这些多维生理功能与食欲素受体在室旁核（PVN）、背内侧核（DMN）等摄食和情绪相关脑区的特异性分布高度一致。
然而，现有研究在很大程度上孤立地考察了食欲素在生理条件下的离散功能，或聚焦于代谢调节，或聚焦于应激范式，未能建立情绪–代谢共病的整合框架。更关键的是，食欲素系统本身具有双向调控特性，但OX1R和OX2R介导的 distinct 信号在病理条件下如何协同或拮抗作用，仍未得到系统评估。同时，食欲素与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、神经肽Y（NPY）等中枢神经肽，以及胰岛素、瘦素（leptin）、胃饥饿素（ghrelin）等关键代谢激素之间的复杂相互作用网络，虽有个别记载，但从未整合为统一的功能系统。因此，不同层次的机制解释仍显碎片化，阻碍了对分子到行为的全面理解。方法学上，大多数证据停留在描述性层面，局限于食欲素表达或活性水平的相关性分析，缺乏严格的因果检验；此外，绝大多数研究仍使用雄性模型，导致性别差异这一重要生物学变量的系统性遗漏。
此外，食欲素研究领域仍存在若干争议和矛盾发现。例如，发作性睡病1型（NT1）患者因食欲素合成神经元大量丢失（>90%）而出现过度日间嗜睡，但多项大队列研究一致表明，尽管这些患者平均每日热量摄入低于健康对照，却普遍表现出BMI升高和肥胖风险增加，这与食欲素促食欲效应的经典概念明显矛盾。再者，关于焦虑障碍患者CSF中食欲素-A水平，人类临床研究产生了两种矛盾的报告，一种报告增加，另一种报告减少。上述结论均具有科学依据，其不一致性可能反映了食欲素系统在协调代谢和情绪稳态中的复杂性。
**2. 食欲素-A及其神经环路连接性概述**
食欲素包括由共同前体前食欲素原（prepro-orexin）裂解产生的OXA和OXB。OXA由33个氨基酸组成，含有两个分子内二硫键，赋予其相对稳定性；相比之下，OXB是由28个氨基酸组成的线性肽。两者均通过G蛋白偶联受体OX1R和OX2R发挥作用。这种分子构象差异导致其与受体的亲和力不同。食欲素最初被发现时即已确认具有兴奋活性。在细胞层面，食欲素增强突触传递和神经元活动，上调细胞内钙水平，并促进脑中多种神经元类型的突触强化。两种G蛋白偶联受体介导食欲素的细胞效应，激活后这些受体可与包括Gs、Gq/right>和Gi在内的多种下游信号通路偶联。此外，在突触层面，单细胞转录组学研究已证实，端脑的腹侧纹状体–腹侧苍白球复合体（VS-VP Complex）通过GABA能输入抑制食欲素神经元的兴奋性。这表明食欲素在细胞和突触层面均受到双向环路调控。
食欲素主要产生于下丘脑的前视区（PFA）、背内侧下丘脑核（DMH）和LH区域，其轴突投射极为广泛，密集靶向调节摄食行为和能量稳态的核心中枢如弓状核（ARC）、PVN等，从而系统整合下游脑区的功能活动。食欲素受体表达具有明显的区域特异性：OX1R优先分布于与情绪、应激和奖赏相关的区域，包括腹侧被盖区（VTA）、杏仁核（AMY）和终纹床核（BNST）；而OX2R主要介导结节乳头体核（TMN）和基底前脑（BF）内的觉醒功能。这种亲和力和空间分布的差异为食欲素的功能多样性奠定了基础。
**3. 食欲素的中央整合机制：代谢与情绪的双重调控**
**3.1. 食欲素整合中枢传入信号以调控动机行为**
低血糖是最原始、即时可用的能量信号。研究人员利用离体下丘脑脑片的电生理记录发现，细胞外葡萄糖双向调节食欲素神经元兴奋性：高葡萄糖诱导超极化并抑制放电，低葡萄糖则触发去极化并增加神经元放电频率。矛盾的是，胰岛素——体内主要的降血糖激素——并不直接诱导这些电生理变化。然而，在糖尿病病理模型中的功能实验揭示，胰岛素可剂量依赖性地抑制这些神经元的自发放电，该效应可被PI3K抑制剂渥曼青霉素或Akt抑制剂MK-2206预处理完全消除，表明胰岛素对食欲素神经元的抑制作用需通过PI3K-Akt通路间接调控。
此外，瘦素和胃饥饿素也参与食欲素神经元的调节。脂肪组织增加导致循环瘦素水平升高。早期研究报告称，瘦素穿越血脑屏障后可超极化食欲素神经元。但近期研究证实，瘦素受体（LepR）mRNA在食欲素神经元中几乎不表达。瘦素的抑制作用因此并非通过直接作用于食欲素神经元介导，而是通过LH区域表达LepRb的神经降压素（Nts）中间神经元间接抑制食欲素神经元活动。需要阐明的是，在正常体脂水平下，瘦素仍间接抑制食欲素神经元并下调其基线兴奋性。当低瘦素信号传递时，这种抑制被解除，食欲素神经元的兴奋性增加。
胃饥饿素是禁食期间由胃底泌酸腺分泌的关键肠–脑信号分子。早期研究已证实，胃饥饿素的促食欲效应依赖于完整的食欲素能信号通路。胃饥饿素进入中枢神经系统后，靶向ARC中NPY神经元和LHA中食欲素神经元上表达的生长激素促分泌素受体（GHSR）。电生理记录显示，胃饥饿素–GHSR结合诱导膜去极化并增加食欲素神经元的放电频率。光遗传学实验进一步证实，胃饥饿素通过食欲素神经元激活中脑VTA的多巴胺能通路，将饥饿信号转化为对高奖赏食物的动机性趋近，揭示了肠–脑信号与动机行为之间的直接关联。
值得注意的是，这三种信号系统并非独立运作，而是在食欲素神经元上形成多层交互以实现整合调控。葡萄糖感应决定即时放电能力，瘦素设定兴奋性基线范围，而胃饥饿素提供触发摄食行为启动的位相性信号。
**3.2. 食欲素介导的交感神经应答**
药理学研究表明，食欲素-A在调节机体能量平衡中发挥复杂的双重作用。中枢层面，食欲素-A在静息期（光照期）通过多个下丘脑核团（尤其是MPOA内的OX1R信号）强烈促进短暂摄食行为。然而，这种促食欲效应并未导致体重增加。相反，在肥胖状态下，该系统还表现出受体高反应性的适应性重塑。
这种看似矛盾的现象揭示了食欲素系统的核心特征：促进能量消耗是其主导生理功能。食欲素信号缺陷的小鼠因自发体力活动（SPA）和非运动活动产热（NEAT）显著降低而成为肥胖，尽管其摄食减少。中枢食欲素-A可快速激活广泛的脑区网络，强力驱动SPA和NEAT，其促进能量消耗的效应甚至压倒促进摄食的效应。
此外，食欲素-A还通过直接维持交感神经张力来驱动代谢产热。它不仅能增加交感神经放电和棕色脂肪组织（BAT）产热，还能在VMH-BMP8B上游信号调控下诱导白色脂肪组织（WAT）的"棕色化"。有趣的是，这种强烈的产热激活构成了摄食的负反馈调节环——食欲素-A介导的体温升高提高了温度设定点，从而在热平衡达到前暂时抑制后续摄食行为。同时，它还能增强骨骼肌的葡萄糖摄取。
**3.3. 食欲素–神经递质相互作用介导的外周效应**
应激性摄食的调控主要由下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴控制，并受多种神经肽调节。近十年的大量证据表明，食欲素与CRH、NPY等神经肽存在复杂的相互作用，形成参与情绪和代谢调控的跨层级协同CRH-食欲素-NPY网络。
应激暴露是诱发焦虑样行为和异常摄食行为的关键触发因素。食欲素系统介导应激性焦虑暴食的报告，为食欲素参与介导焦虑–肥胖共病提供了最早证据。研究表明，CRH可通过CRHR1直接去极化并激活食欲素神经元。反之，食欲素也能显著上调PVN中的CRH表达。这种功能交互具有显著的应激时相依赖性：急性应激早期，CRH的快速释放通过CRHR1强烈抑制食欲素活性，导致应激性厌食；而慢性应激下，持续高CRH水平诱导食欲素神经元适应性上调OX2R表达，从而克服抑制效应，激活促进奖赏驱动的高热量食物摄食的边缘通路。
NPY和食欲素构成功能耦合的下游效应网络。功能上，外源性NPY灌注显著降低LH神经元的放电频率并诱发膜超极化，证实了NPY的直接抑制作用。同时阻断Y1和Y5受体后该抑制作用几乎完全消失，表明NPY通过Y1和Y5受体介导其对食欲素神经元的抑制。反之，急性脑片的全细胞贴片钳记录显示，外源性食欲素-A灌注显著升高NPY/AgRP神经元的放电频率和膜去极化。该效应被OX1R拮抗剂部分阻断，表明食欲素神经元对NPY/AgRP神经元施加正性调控。因此，双向环路的功能失衡和随之而来的稳态破坏可能作为驱动应激性摄食和焦虑样行为的核心神经基质。
**4. 食欲素缺陷人类和小鼠的基础代谢表型与心脏代谢特征**
临床研究表明，早晨高水平的食欲素-A与良好的脂质和胰岛素谱正相关。相反，食欲素信号降低，如肥胖中脂肪组织OX1R表达下调，导致代谢效率降低。实验显示，食欲素缺陷小鼠和发作性睡病患者表现出显著的代谢异常，包括基础代谢率（BMR）降低、胰岛素分泌受损和腰臀比（WHR）增加，提示食欲素缺陷可能优先通过重塑脂肪分布和体成分来扰乱能量代谢，而非仅通过摄食控制来调节肥胖。
此外，食欲素在维持自主神经和心血管系统的昼夜节律协调以及情绪调节中起关键作用。食欲素缺陷不仅削弱机体对情绪刺激的自主反应，还导致心血管系统的昼夜节律紊乱，典型表现为"非杓型"夜间血压模式（夜间血压降低消失）。这种异常伴随压力反射敏感性（BRS）和心率变异性（HRV）降低，与焦虑相关的自主神经损伤特征一致。
跨物种分析表明，食欲素缺陷对代谢稳态、心血管节律性和自主神经反应性产生复杂而动态的调控效应。食欲素缺陷小鼠普遍表现出高度一致的代谢表型，特征为BMR降低和脂肪分布重塑。相比之下，这些小鼠心血管参数的发现仍不一致：一些研究显示觉醒期基础血压显著降低，而另一些研究与野生型小鼠相比无显著差异。此外，觉醒期和睡眠期的心率也呈现异质性。相反，发作性睡病患者在代谢表型上表现出显著异质性：一些研究显示BMI和体脂比增加，但其BMR可能正常、轻度降低或不变；其他研究未能检测到显著的脂肪分布重塑，仅表现为瘦体重减少而非单纯性肥胖。此外，患者维持觉醒期基础血压正常，仅睡眠期轻度升高，其心率变化与小鼠相似，无一致模式。
啮齿动物与人类在环路特异性、神经解剖学和行为上的差异可能很好地解释上述差异。事实上，食欲素神经元的估计总数在大鼠脑中约3000个，在人脑中约70,000个。免疫组织化学研究揭示，食欲素神经元的密度分布在啮齿动物和人类之间存在差异。啮齿动物向额叶皮层的食欲素神经元投射密度远低于人类。此外，行为差异也起关键作用。啮齿动物为夜行性，摄食和觉醒集中于暗相，低血糖易激活食欲素神经元。相比之下，人类食欲素活性波动较平缓，餐后血糖变化对食欲素功能的影响更为突出。因此，食欲素缺陷的啮齿动物可能更易肥胖并表现出相对一致的代谢表型，而在人类，这种缺陷常表现为伴随代谢和情绪共病的异质性代谢表型——可能源于人类神经网络、行为模式和环境影响的更大复杂性。
同时，无论物种如何，食欲素缺陷一致导致昼夜节律波动减弱、对情绪刺激的自主神经反应受损，以及部分人类患者的焦虑表型。这些发现共同强调，食欲素系统履行整合代谢、情绪和昼夜节律调控网络的核心功能，而非仅仅维持交感神经张力。
**5. 食欲素对肥胖–焦虑共病的影响**
**5.1. 食欲素在焦虑–肥胖共病中的因果关联**
肥胖与焦虑高度共病，肥胖个体的焦虑患病率显著高于非肥胖个体； excess 体重和焦虑升高常同时出现。在严重精神障碍患者中，超过32%表现出摄食障碍，约16.1%共病肥胖。然而，肥胖与焦虑之间关系的确切机制仍不清楚，明确这些机制对开发同时针对两种状况的药物治疗非常有帮助。
神经影像学研究已证明，高脂饮食和慢性应激同时修饰下丘脑和边缘系统的神经活动，以及海马的小胶质细胞激活（神经炎症）。这些发现提示肥胖与焦虑之间存在强烈的双向促进作用：肥胖通过系统性炎症和应激触发焦虑，而焦虑驱动情绪性摄食并加重肥胖，形成由摄食行为连接的互惠循环。具体而言，高脂喂养显著上调前食欲素原mRNA和食欲素-A水平，而反复应激导致食欲素-A大量释放并增强食欲素神经元活性。这些发现表明，高脂饮食和慢性应激作为共病的主要环境触发因素，汇聚于食欲素系统的过度激活，提示食欲素系统作为连接代谢失调和情绪障碍的共同因果枢纽。
机制上，过度活跃的食欲素信号通过OX1R驱动代谢紊乱和情绪障碍。一方面，食欲素-A通过OX1R介导的CRH依赖性通路增强应激诱导的HPA轴和交感神经系统激活。药理学研究表明，向大鼠侧脑室或PVN微量注射食欲素-A可剂量依赖性地升高血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮水平。预先给予选择性OX1R拮抗剂SB-674042完全消除该效应。这些功能性阻断实验证实，内源性食欲素是应激诱发HPA-交感轴激活的必要介质。另一方面，沿PVN投射通路的OX1R信号增强了对高奖赏食物的动机性寻求。OX1R拮抗剂GSK1059865治疗减少了类暴食样高脂饮食消耗，而不影响正常摄食行为。这些发现凸显了OX1R在情绪性摄食中的关键作用。总之，食欲素系统的失调不仅仅是共病现象，而是连接神经内分泌驱动与肥胖–焦虑表型的因果枢纽。
**5.2. 肥胖与昼夜节律代谢调控中的食欲素信号**
肥胖本质上是能量摄入与消耗长期失衡的结果。与其他单一功能的脑–肠肽不同，食欲素独特地对食物摄入和能量消耗（通过维持觉醒）均发挥正性调控作用。高脂饮食破坏这种正常的"活动–摄食"时间耦合，选择性地抑制动物活动期的自发活动。
仔细审视这种耦合-交互揭示，食欲素的调控效应具有代谢状态依赖性：禁食条件下，VS-VP Complex对食物邻近线索的反应性减弱其抑制性紧张，从而促进食欲素神经元兴奋性达到峰值放电。这一级联增强了对食物的觉醒和食欲驱动，食物寻求动机的强度与饥饿程度正相关。传统共识认为，食欲素神经元兴奋性在摄食过程中逐渐下降，在饱食后恢复基线。然而，近期研究发现，食欲素神经元活性在摄食开始前即快速恢复至基线。这些观察共同提示，食欲素的核心功能是促进食物定向的动机行为，而非直接引发消费性摄食。
值得注意的是，食欲素驱动的摄食动机调节并非均匀分布于时间，而是受到昼夜节律的紧密调控。昼夜节律基因调控脂肪生成、脂解和产热，使食欲素成为连接行为状态与代谢节律的关键介质。食欲素-A分泌高度昼夜节律化（在觉醒/活动时达峰），下丘脑OX1R和OX2R表达与昼夜节律时钟基因同步。解剖学上，食欲素神经元与主昼夜节律时钟视交叉上核（SCN）有双向投射，并直接参与相位重置和昼夜节律依赖性调控。一旦食欲素信号受损（如发作性睡病或基因敲除模型），这种节律性耦合即告瓦解。
此外，睡眠或节律紊乱可触发显著的异常糖脂代谢。食欲素不仅通过中枢SCN的节律性输出调控全身代谢，还通过外周机制，如肝脏中节律性表达的OX2R以及时钟基因与核受体如PPARα在脂质代谢转录控制中的协同作用。总之，食欲素系统通过精确协调中枢节律与外周代谢稳态，为肥胖干预的"时间疗法"提供了坚实机制。
**5.3. 焦虑与奖赏环路中的食欲素信号**
大量动物和人类研究表明，食欲素信号参与与奖赏通路重叠的焦虑和恐惧相关神经环路。遗传学研究发现，食欲素受体基因（特别是OX1R）的非同义变异是惊恐障碍和广场恐惧症的危险因素。惊恐障碍和焦虑患者CSF和血清中食欲素-A水平升高已有报道。
LH的食欲素投射直接调节中脑边缘多巴胺环路。VTA多巴胺神经元的激活可增强突触可塑性并增加伏隔核（NAcc）的多巴胺释放，从而增强奖赏寻求行为。酒精暴露强烈激活该通路。相反，强啡肽κ-阿片受体信号抑制多巴胺神经元活性，提供对抗性平衡。
投射特异性效应进一步塑造焦虑反应。食欲素优先增强投射至VTA的多巴胺神经元，而强啡肽更有效地抑制向基底外侧杏仁核（BLA）的投射。社会应激激活VTA的谷氨酸能神经元并增强VTA-BLA连接，导致焦虑。应激期间BLA环路内OX1R表达上调，放大了食欲素-A暴露后的焦虑反应。
在BNST内，食欲素-A可增加CRH活性并诱导高架十字迷宫范式中的焦虑样行为。OX1R信号增强CRH神经元的兴奋性并促进强迫性奖赏寻求行为，尤其在酒精戒断期间。OX1R敲低减少酒精摄入和焦虑行为，而OX2R发挥互补调控作用。
转化相关性进一步得到人类CO
2吸入实验模型的支持。选择性OX1R拮抗剂如JNJ-61393215减轻惊恐症状而无主要心血管副作用，而阿普唑仑额外抑制自主反应。另一种拮抗剂ACT-539313显示轻微的抗焦虑趋势，但统计显著性有限。药代动力学差异可能解释这些结果：JNJ-61393215优先靶向BNST/BLA环路，而ACT-539313更强地影响VTA-NAcc奖赏通路。直接比较表明，单独选择性OX2R拮抗剂几乎没有抗焦虑效应，这进一步巩固了OX1R作为焦虑调控主要治疗靶点的地位。
**5.4. 食欲素以性别二态性方式介导肥胖–焦虑共病**
性别依赖性因素促成肥胖–焦虑共病的复杂发病机制。例如，尽管女性肥胖诊断率高于男性，男性倾向于在更年轻年龄和更低BMI时发展为2型糖尿病。女性应激相关精神疾病的患病率是男性的两倍。然而，新生儿母性分离对雄性动物的影响比对雌性更为突出。这种复杂性与动物研究中调控能量稳态中枢通路的广泛性别二态性一致。这些发现共同表明，食欲素系统的固有性别二态性是介导焦虑–肥胖共病的关键因素。
既往研究表明，食欲素基因的启动子区域包含推定的雌激素和雄激素反应元件。此外，在雌性啮齿动物中，食欲素mRNA水平在动情周期中动态波动，在雌激素水平最高的动情前期达峰。卵巢切除导致食欲素表达降低，而17β-雌二醇（E
2）替代治疗恢复其表达水平。在雄性中，睾酮主要通过睾酮芳香化产生的内源性雌激素间接作用于食欲素系统。这种上游激素调控的差异巩固了食欲素在输入层面的性别二态性。
此外，性别差异也体现在食欲素受体表达上。研究表明，雌性大鼠在BNST和LC等关键应激相关核团中表现出更高的基线OX1R表达；OX1R的基线表达水平可能高于雄性大鼠。更重要的是，这些受体具有更大的受体后偶联效率。当暴露于同等强度刺激时，雌性食欲素神经元可能表现出更强的内在兴奋性或更持续的转录反应，进一步放大下游信号的性别差异。
在功能层面，在雌激素的持续作用下，雌性食欲素神经元表现出更高活动性和更丰富的中枢OX1R表达。过度激活的信号同时传递至多个平行通路：一条通路通过BNST/LC投射至焦虑相关皮质边缘环路，持续诱发焦虑和过度警觉；另一条通路通过PVN驱动交感神经系统，可能在女性中诱导更强或更持久的心血管反应。同时，食欲素投射至VTA-伏隔核的奖赏环路，产生对高能量美味食物不可控制的渴求。三条通路的协同效应模拟了应激诱导的情绪性摄食表型。随着时间推移，这一过程导致的腹型肥胖引发瘦素抵抗和低度全身炎症，这些外周信号转而穿越血脑屏障，持续扰乱食欲素神经元的正常调节，进一步促进共病的进展。
**6. 食欲素系统的临床转化及相关挑战**
肥胖与焦虑之间的双向恶化机制已被系统阐明。这两种状况的共病严重损害患者的生活质量和社会功能。尽管常规治疗可部分缓解症状，但普遍存在疗效有限和不良反应突出的问题。一线抗焦虑药包括SSRIs和苯二氮?类药物常诱发体重增加并增加代谢综合征风险。数种抗肥胖药物因焦虑、抑郁等精神不良事件而撤出市场，大麻素CB1受体拮抗剂利莫那班即为典型代表。这类治疗矛盾表明，治疗肥胖和焦虑需要靶向共享的神经环路，而食欲素系统履行这一治疗潜力。
然而，食欲素系统功能的复杂性也为干预带来挑战和机遇。临床证据显示，焦虑患者CSF中食欲素-A水平升高，而肥胖个体中观察到低水平。这种看似矛盾的模式实际上反映了食欲素系统在不同病理条件下的差异性失调。因此，研究人员假设焦虑–肥胖共病的治疗可能需要亚型特异性治疗策略。具体而言，源于焦虑驱动肥胖且内源性食欲素水平高的共病，可能受益于OX1R阻断以抑制OX1R依赖性焦虑和暴食，同时保留OX2R相关的代谢功能。相反，以低食欲素水平为特征、肥胖先于共病焦虑的病例，可能用OX2R激动剂治疗以增强觉醒和能量消耗并改善情绪，而不触发过度的OX1R介导的食物摄入。
临床前证据初步验证了靶向食欲素系统的可药性。双重食欲素受体拮抗剂suvorexant成功获批用于治疗失眠，为开发额外的食欲素受体拮抗剂和激动剂以应对焦虑、肥胖等其他状况奠定了基础。尽管如此，动物研究和临床前数据显示，靶向食欲素的干预对肥胖和焦虑的治疗结果不一致。在体重管理方面，OX2R激动剂YNT-185显著激活棕色脂肪组织产热并改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的代谢紊乱，而另一种选择性OX2R激动剂TAK-925在肥胖模型中改善了觉醒但未显示显著的体重降低。相反，在焦虑治疗中，双重受体拮抗剂DORA-12在急性应激大鼠模型中表现出显著抗焦虑效应，而选择性OX1R拮抗剂SB-334867仅在慢性社会挫败应激中以高剂量部分缓解焦虑样行为，且未能影响相关的社会逃避。这些差异可能与食欲素系统在长期代谢应激和慢性应激下的双向调控有关：对于基线食欲素水平升高的个体，阻断系统有利于焦虑，但在水平较低的个体中抑制可能诱发嗜睡和动机降低，从而阻碍体重减轻和情绪改善。
