《Brain Sciences》：Auricular Ultrasonic Vagus Nerve Stimulation: Effectiveness of Blinding and the Occurrence of Adverse Effects in People with Tinnitus
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背景/目的：迷走神经刺激（VNS）已被提出作为耳鸣的治疗方法，但其对疾病的作用仍不清楚。超声迷走神经刺激（U-VNS）涉及对迷走神经耳支的非侵入性刺激，可能为传统VNS提供替代方案。为提前应对未来U-VNS试验中的一些方法学挑战，需要一种高度可盲的假装置。本研
背景/目的：迷走神经刺激（VNS）已被提出作为耳鸣的治疗方法，但其对疾病的作用仍不清楚。超声迷走神经刺激（U-VNS）涉及对迷走神经耳支的非侵入性刺激，可能为传统VNS提供替代方案。为提前应对未来U-VNS试验中的一些方法学挑战，需要一种高度可盲的假装置。本研究旨在（1）调查U-VNS装置的盲法有效性，以及（2）记录任何不良事件，包括对耳鸣响度的负面影响，及其发生时间和持续时间。方法：在这项单盲随机对照研究中，20名慢性耳鸣志愿者接受了两次29分钟的真实U-VNS治疗，随后接受假U-VNS治疗，或反之。两次治疗间隔一周，顺序随机。盲法有效性和不良事件（包括耳鸣响度变化）通过自评问卷测量。结果：James盲法指数显示，在真实U-VNS条件（BI = 0.79，95% CI 0.61–0.92）和假条件（BI = 0.76，95% CI 0.60–0.89）下，盲法均高度有效。不良事件罕见且轻微，主要为换能器下方皮肤的 sensations（感觉）。对于大多数参与者，耳鸣响度在两种条件下要么降低要么保持不变。结论：实现了高水平的盲法，表明ZenBud假装置可能适合作为未来试验中的有效安慰剂对照。不良事件罕见且轻微。这些发现将有助于设计未来评估U-VNS安全性和有效性的临床试验。
**论文解读：耳廓超声迷走神经刺激在耳鸣患者中的盲法有效性及不良事件分析**
### 研究背景与问题
耳鸣（tinnitus）是指在无外部听觉刺激时感知声音的体验，影响全球约14%的人口，尤其在65岁以上人群中高发。尽管存在多种病理生理模型（如神经生理模型、外周模型和中枢模型），但耳鸣的确切机制仍不明确，导致有效治疗手段匮乏。当前管理策略包括声音疗法、认知行为疗法（CBT）等，但这些方法仅缓解影响而无法根除感知，且缺乏高质量证据支持。迷走神经刺激（VNS）作为一种神经调控疗法，旨在通过激活孤束核、蓝斑和基底核释放神经调质，调节听觉皮层可塑性，从而干扰耳鸣相关病理性神经活动。然而，传统VNS需手术植入电极，伴随伤口感染、声音嘶哑、吞咽困难等并发症。经皮耳廓迷走神经电刺激（transcutaneous auricular VNS）虽减少了侵入性，但电信号在皮肤中扩散，定位精度不足。超声刺激（ultrasound stimulation）因其聚焦性好、组织穿透性强，成为潜在替代方案。超声迷走神经刺激（U-VNS）可通过ZenBud装置实现，该装置采用换能器发射聚焦超声刺激迷走神经耳支。前期研究在健康志愿者中验证了盲法有效性和低不良事件发生率，但在耳鸣患者中的适用性尚不明确。开展此研究的必要性在于：（1）耳鸣患者可能因感知变化而识别出真实刺激，影响盲法；（2）需评估U-VNS对耳鸣响度的即时影响；（3）为未来充分把握度的临床试验提供方法学依据。本研究旨在（1）评估U-VNS相较于假装置的盲法有效性，（2）记录所有不良事件（包括耳鸣响度变化）及其发生时间和持续时间。论文发表在《Brain Sciences》。
### 主要技术方法
本研究为单盲随机交叉对照试验，样本来自英国诺丁汉NIHR Nottingham BRC的参与者数据库（Hearing主题队列）。共招募20名慢性特发性耳鸣志愿者（年龄43–85岁，平均63.5岁，男性70%），每位参与者依次接受真实U-VNS和假U-VNS治疗，间隔一周，顺序随机。干预装置由NeurGear Inc.开发：真实装置以5.3 MHz中心频率、41 Hz脉冲重复频率、50%占空比、1.03 MPa平均强度向左耳迷走神经耳支发射聚焦超声，持续29分钟；假装置外观、发热声和提示音与真实装置一致但无超声输出。盲法有效性通过James盲法指数（James’ Blinding Index, BI）评估，该指数值域0–1，0表示完全非盲，1表示完美盲法。不良事件采用改编自tDCS研究的自评问卷，记录瘙痒、灼烧、刺痛、疼痛、温热、头痛、疲劳、恶心、发红、金属味等感觉的严重程度（无/轻度/中度/重度）及持续时间。耳鸣响度通过视觉模拟量表（VAS，0–10）在刺激前后测量。
### 研究结果
#### 3.1 人口学信息
20名参与者中，男性14人（70%），女性6人（30%）；年龄均值63.5岁（标准差11.5）；耳鸣功能指数（Tinnitus Functional Index, TFI）范围5–80.8（均值36.9，标准差23.3）。
#### 3.2 耳鸣响度
通过VAS评估刺激前后耳鸣响度变化：在真实U-VNS条件下，8名参与者报告响度降低（评分降低1–3分，均值2，标准差0.76），3人报告增加（增加1、3、5分），9人无变化；在假条件下，10人报告降低（降低1–5分，均值2.5，标准差1.27），2人报告增加（均增加1分），8人无变化。仅1人在两种条件下均出现响度增加。
#### 3.3 盲法
James盲法指数分析显示：真实干预条件下BI = 0.79（95% CI: 0.61–0.92），假干预条件下BI = 0.76（95% CI: 0.60–0.89），提示盲法高度有效，参与者无法系统区分两种条件。
#### 3.4 不良事件
不良事件总体罕见且多为轻度。仅1人在真实条件下报告“中度温热感”，无严重不良事件。最常见的不良事件为换能器下方皮肤感觉异常（如瘙痒、疼痛），以及局部发红、温热感。非皮肤相关不良事件包括头痛和疲劳。3人报告“轻度不适”或“轻微酸痛”，1人在装置移除后短暂（数秒）感到“耳朵扑动感”。两种条件下不良事件数量相近（真实组 vs. 假组），未进行进一步统计分析。
### 讨论与结论总结
本研究证实U-VNS可通过假装置实现高效盲法，且不良事件罕见、轻微、一过性。耳鸣响度在两种条件下均以降低或无变化为主，仅1人出现双侧响度增加，提示响度变化可能源于装置发出的嗡嗡声而非超声本身（耳鸣对声音具有反应性，且安静环境可能加重感知）。盲法有效性高（BI接近0.8），支持ZenBud假装置作为未来试验的可靠安慰剂对照。但需注意：研究者因装置置于不同耳朵而无法实施盲法，存在期望偏倚和选择性报告风险；未来应改进假装置以实现双盲。不良事件特征与前期健康志愿者研究一致，且无手术相关并发症（如声嘶、咳嗽、呼吸困难），表明U-VNS安全性优于传统植入式VNS。样本量基于不良事件而非盲法数据计算，TFI基线值范围大（5–80.8），女性仅占30%，且排除了服用影响神经系统药物的患者，可能限制外推性。研究未全面解决所有方法学问题（如U-VNS作用机制需确认，洗脱期是否足够需验证）。结论：U-VNS可通过假装置有效盲法，不良事件罕见、轻微、一过性；这些发现将为未来耳鸣U-VNS临床试验的设计提供关键信息，特别是指导知情同意过程的沟通。
