《Brain Sciences》：Building Towards Initiation, Moderation, De-Escalation and Cessation of Disease-Modifying Treatments for Multiple Sclerosis in Greece: An Expert Panel Consensus Meeting
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背景/目的：多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种具有显著临床和影像异质性的慢性疾病。这一事实，加上可用的疾病修饰治疗（disease-modifying treatments, DMTs）数量增加，给治疗决策和疾病的整体管理带来了
背景/目的：多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种具有显著临床和影像异质性的慢性疾病。这一事实，加上可用的疾病修饰治疗（disease-modifying treatments, DMTs）数量增加，给治疗决策和疾病的整体管理带来了挑战。在本研究中，一个来自希腊的MS专家小组旨在制定共识，以提供关于复发性MS（Relapsing MS, RMS）中疾病修饰治疗（DMT）起始和切换以及降阶梯策略的建议。方法：该研究遵循基于修改后德尔菲（Delphi）设置的两轮投票。由五名专家（核心小组）构建了一份问卷，随后在面对面会议中以打印形式发放给总共12名MS专家（专家组）。共识要求专家组内至少80%的同意率以表示强共识。结果：专家组一致认为，整体治疗计划（DMT选择）必须考虑疾病活动度（低/中/高）。在某些对中等疗效DMT反应欠佳的病例中，水平切换至另一种中等疗效DMT可能是一种有效策略。然而，在出现残疾累积的病例中，应优先考虑治疗升级。降阶梯的概念被建议作为长期接受高效DMT且病情稳定的病例的替代策略。由于某些药物（如芬戈莫德和那他珠单抗）可能出现反跳现象，在计划生育和药物相关不良事件（如淋巴细胞减少和肝毒性）的情况下，可应用桥接策略，尤其是在近期有炎症活动的多发性硬化症患者（PwMS）中。结论：尽管新型生物标志物可能很快帮助临床医生预测未来的残疾累积，但目前，定期和详细的患者监测似乎是指导临床医生做出治疗变更决策的最佳方式。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性、炎症性、脱髓鞘性中枢神经系统疾病，表现出显著的临床和影像学异质性。随着疾病修饰治疗（Disease-Modifying Treatments, DMTs）种类不断增加，治疗决策和疾病整体管理的复杂性日益提升。尽管存在治疗指南和专家声明，但在DMT的起始、切换（包括水平切换与升级）、降阶梯及停药等关键环节，许多问题仍高度依赖临床医师的个人判断和机构实践。特别是在希腊，MS的2年累积患病率约为197.8/10万，超过21,000名患者被识别，其年龄分布向逐渐增加的患病高峰年龄偏移，提示患者队列平均年龄增长，因此优化治疗管理、为临床常见问题提供明确建议成为迫切需求。本研究旨在由希腊MS专家小组通过共识会议，为复发性MS（Relapsing MS, RMS）的DMT起始、切换及降阶梯策略提供推荐。
**研究设计与结论**
该研究采用基于修改后德尔菲（modified Delphi）方法的两轮投票，由5名核心专家构建问卷，12名具有超过10年MS患者治疗经验的神经内科专家（来自希腊各地，涵盖专科门诊、三级医院日间护理设施）在面对面会议中匿名投票。共识定义为至少80%的专家同意。最终，两轮后所有59项声明均达成共识（100%）。研究得出结论：治疗计划应根据疾病活动度（低/中/高）个体化制定；对中等疗效DMT反应欠佳时，水平切换至另一种中等疗效DMT可能有效，但出现残疾累积时应优先升级治疗；对于长期接受高效DMT且病情稳定的患者，可考虑降阶梯；对于与特定药物（如芬戈莫德、那他珠单抗）相关的反跳风险，在计划生育或药物相关不良事件（如淋巴细胞减少、肝毒性）时可采用桥接策略。目前虽然新型生物标志物（如神经丝轻链NfL、光学相干断层扫描OCT等）有潜力，但尚未充分验证用于临床决策，因此定期、详尽的患者监测仍是指导治疗变更的最佳途径。该论文发表在《Brain Sciences》。
**主要技术方法**
研究人员采用了修改后德尔菲共识法，通过两轮面对面投票进行。核心小组（5名专家）基于PubMed文献检索（2020年7月至2023年7月）及国际组织（如ECTRIMS）指南构建了涵盖五个主题（治疗目标、次优治疗反应、治疗变更实践、治疗变更原因、注射免疫调节药物与桥接治疗）的问卷。专家小组由12名希腊MS专家组成，均来自专科医疗机构，具有超过10年治疗经验并按地理分布选取。共识标准为≥80%同意率，未达成一致的声明经核心小组修改后进入第二轮投票。研究未涉及具体样本队列来源，而是基于专家意见。
**研究结果**
**（Topic I: Treatment Aims）**
通过投票，专家组一致认为：整体治疗计划必须考虑疾病活动度（低/中/高）。高活动度定义为至少2次复发和/或至少9个T2病灶和/或1个T1增强病灶（Gd+）在12个月内。治疗目标应是控制疾病活动以预防复发和残疾恶化。无疾病活动证据-3（NEDA-3）是理想结局，但长期难以实现；最低疾病活动证据（MEDA）（定义为无复发或残疾进展，且MRI活动≤2个T2病灶，Rio评分0）更现实。进展独立于复发活动（PIRA）目前不被视为治疗选择的合理临床结局。早期启动DMT是必要的，但>65岁且无活动迹象的未治老年患者不应给予DMT，且可给予患者诊断后5-6个月的决策时间。
**（Topic II: Suboptimal Treatment Response）**
专家组一致认为：次优治疗反应应基于临床活动（复发和/或残疾增加，与复发相关或独立）和/或影像学活动（≥2个活动病灶）定义。初始评估应在治疗启动后6-12个月进行（克拉屈滨需24个月）。目前证据不足以将认知表现、OCT的视网膜神经纤维层（RNFL）厚度、血清NfL水平及脑体积丢失率纳入治疗反应评估参数，但未来经验证后可能有价值。
**（Topic III: Practice of Treatment Change）**
专家组投票达成：第一线与第二线DMT的区分不再有效，DMT应分为中等疗效（如醋酸格拉替雷、干扰素-β、特立氟胺、富马酸二甲酯）和高效（如克拉屈滨、那他珠单抗、芬戈莫德、奥扎莫德、波尼莫德、西尼莫德、奥瑞珠单抗、乌布利昔单抗、奥法妥木单抗、阿仑单抗）两类。切换时因疗效欠佳应优先选择作用机制不同的DMT。在某些次优反应情况下，水平切换至另一种中等疗效DMT是有效策略；但若出现残疾累积（EDSS≥3），应优先升级治疗。当安全性、合并症或患者偏好导致需从高效DMT降阶梯时，可换用中等疗效DMT。对于无疾病活动但出现确认的残疾进展，不推荐从中等疗效升级至高效DMT。环磷酰胺和米托蒽醌因严重不良事件风险不推荐广泛使用。对于接受长期高效DMT且病情稳定的患者，降阶梯是替代策略；年龄增长（>55岁）和过去5年无活动是停药考虑因素。新诊断的高活动度MS患者在特定情况下可考虑诱导治疗（免疫重建治疗IRTs）后降阶梯。
**（Topic IV: Reasons for Treatment Change）**
专家组同意：与复发相关的恶化（RAW）应预防；任何伴有EDSS增加的复发均符合DMT切换条件；MRI活动（即使无复发或EDSS进展）也可证明切换合理；DMT开始后持续超过1年的疾病活动（即使无EDSS增加）可导致切换。认知损害（无复发或EDSS增加）目前证据不足以证明治疗变更，应建议认知康复。安全性与耐受性问题（不良事件、实验室异常）可独立于疾病活动证明切换合理。对于妊娠意愿，病情稳定者可切换至妊娠期批准药物（干扰素-β和醋酸格拉替雷）；高风险药物下达到NEDA/MEDA的患者可考虑低风险DMT并维持至妊娠确认。不依从治疗或监测计划可考虑换用监测负担低的DMT。
**（Topic V: Injectable Immunomodulatory Drugs and Bridging Therapy）**
专家组同意：平台DMT（注射免疫调节剂）适用于轻中度活动、近期有妊娠意愿或预后评估未明确的患者；在妊娠和哺乳期有强安全性证据。桥接治疗定义为在治疗过渡期或主治疗暂停时使用的临时治疗，在DMT切换时可通过桥接（如注射免疫调节剂）最小化长时间停药风险。但当前缺乏足够证据证明桥接治疗的价值，需更多临床试验。桥接治疗的终止标准包括副作用恢复和妊娠结束。在无疾病活动状态下，桥接治疗可长期保留作为维持治疗。对于与反跳现象相关的药物（如那他珠单抗、芬戈莫德），需谨慎处理，桥接治疗不能缓解反跳。
**讨论总结与结论翻译**
讨论部分强调：MS治疗药物选择日益复杂，早期使用高效DMT对疾病进展有益。PIRA作为残疾累积模式在早期MS中已被报道，但尚需更多标准化方法评估。次优反应缺乏统一定义，及时切换对长期结局至关重要。降阶梯策略包括延长给药间隔、换用中等疗效DMT、免疫重建治疗以及停药，年龄和过去疾病活动是关键考虑因素。桥接治疗在切换中可减少风险，但证据不足。结论翻译如下：“总体而言，目前现有的临床工具不允许在MS中对桥接治疗进行具体定义/临床设置。然而，对于长期接受平台治疗（最初作为‘桥接’启动）的患者进行密切监测以重新出现疾病活动，提供了一种临床设置：a) 防止患者暴露于与高效疾病活动治疗相关的潜在不良事件；b) 允许对疾病活动进行‘主动监测’，并提高医生的警觉性以重新评估并及时调整治疗决策。在缺乏足够证据指导个体化治疗决策的情况下，需要进一步的大规模研究。……尽管新型生物标志物可能很快帮助临床医生预测未来的残疾累积，但目前，定期和详细的患者监测似乎是指导临床医生治疗变更决策的最佳方式。”
