综述：经颅聚焦超声刺激用于阿尔茨海默病——一项范围综述

《Brain Sciences》：Transcranial Focused Ultrasound Stimulation for Alzheimer’s Disease—A Scoping Review

　　

背景/目的：阿尔茨海默病（AD）仍是全球重大健康挑战，其特征是对传统药物干预持续抵抗。尽管经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）等非侵入性脑刺激（NIBS）技术显示出治疗潜力，但其有限的穿透深度限制了它们在靶向深部脑区AD病理方面的效力。经颅聚焦超声刺激（tFUS）作为一种新型非侵入性神经调控工具，能够精确靶向深部脑区。本范围综述旨在系统梳理当前关于tFUS在AD中神经调控应用的证据基础。方法：遵循PRISMA-ScR指南，在四个主要数据库（Ovid MEDLINE、Embase、Web of Science和CENTRAL）中进行范围检索。纳入研究需探讨聚焦超声刺激（FUS）作为AD的神经调控干预手段，排除涉及通过微泡破坏血脑屏障的应用。两名独立研究人员进行筛选和数据提取，通过Cohen's kappa评估评分者间信度。结果：研究人员分析表明，tFUS是一种安全且有效的多模式AD干预手段，同时针对病理性蛋白聚集和电生理网络功能失效。其调节神经可塑性和促进代谢恢复的能力提示了一条有前景的治疗路径。结论：未来研究应优先标准化声学方案，并开展纵向临床队列研究以确立这项非侵入性技术的长期疗效。

1. 引言
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是主要的痴呆形式，约占临床人群的60%。典型症状包括进行性记忆丧失以及语言、感知和问题解决能力的障碍。对AD的持续生化和神经解剖学研究已显著推进对潜在病理的理解，β-淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）聚集和tau蛋白过度磷酸化的作用已得到充分证实。然而，治疗进展相对有限，该疾病仍对药物治疗具有抵抗性。在寻找有效干预措施的过程中，注意力已转向非药理学方法，其中非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）是主要代表，包括经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）。这些方法显示出积极的治疗潜力，例如TMS对AD及其前驱轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者的认知表现有积极影响。然而，这些技术的空间聚焦性和有限的穿透深度使其不适合刺激深部脑结构，而AD病理通常起源于深部脑区且最为严重。经颅聚焦超声刺激（transcranial focused ultrasound stimulation, tFUS）是一种新兴的非侵入性、非电离技术，可逆地调节神经功能，具有精确空间分辨率和深部脑穿透能力。tFUS似乎弥补了传统脑刺激技术的局限性，并已在多种脑相关疾病中作为转化工具进行探索。tFUS是否以及如何应用于AD仍有待全面确定。有充分理由认为tFUS具有调节AD关键脑区域的潜力。海马体是AD中失调特别显著的脑区，多项研究已证实海马体对超声刺激敏感。近期研究显示超声可增强皮质-海马神经元的固有兴奋性，并在体内条件下条件化海马回路，诱导元可塑性变化并增强随后诱导的长时程增强（long-term potentiation, LTP）幅度。超声神经调控的精确机制仍有待完全探索。聚焦超声刺激（focused ultrasound stimulation, FUS）依赖机械能改变神经元活动，其中机械敏感离子通道（如Piezo通道、瞬时受体电位（Transient Receptor Potential, TRP）通道、电压门控Na⁺通道（Na(v)1.5）、双孔域K⁺通道和Ca²⁺通道）的激活促进内向电流增加，导致去极化和动作电位产生。多项研究报告FUS可逆地调节同步神经活动，可经脑电图和脑磁图测量。重要的是，FUS激活Ca²⁺通道促进Ca²⁺内流，启动信号级联反应导致神经营养因子基因表达。海马体激酶组对FUS高度敏感，多种激酶（如Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII）和AKT丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT Serine/Threonine Kinase, AKT））被激活。FUS还与更广泛的神经血管单元（包括胶质细胞）相互作用，可激活星形胶质细胞并调节突触活动。因此，这些效应有显著潜力用于应对AD病理。为确定FUS神经调控在AD中的潜在应用，研究人员对当前文献进行了范围综述，旨在系统探索当前研究方法和识别知识空白，以指导未来临床前和转化研究。

2. 材料与方法
本范围综述遵循PRISMA-ScR指南。与系统综述不同，范围综述不强制要求注册方案。鉴于该领域综合综述的缺乏和报告的高度异质性，采用范围综述方法最合适，以系统梳理关于tFUS在AD中应用的新兴证据。检索策略构建了特定字符串，以捕获研究可逆FUS作为AD神经调控干预的原始研究。排除涉及临床可用高强度消融FUS的应用。检索策略纳入两个主要概念的同义词：“超声神经调控”和“阿尔茨海默病”。在四个主要电子数据库（Ovid MEDLINE、Embase、Web of Science和Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)）中执行检索，检索日期为2026年1月14日。未对出版日期或语言设限。研究选择方面，纳入标准为发表在同行评审期刊、明确研究FUS作为AD神经调控工具的文献。两名独立评审员（JC和RC）根据预先制定的纳入标准筛选所有标题和摘要，随后进行全文分析。手动扫描纳入文章的参考文献列表以识别更多相关记录。分歧通过共识或第三位高级评审员（DJW）裁定解决。使用Cohen's kappa统计评估评审员间信度。数据提取使用标准化表格，捕获字段包括研究设计、原籍国、参与者细节、干预措施、对照组、数据收集方法、结局指标和主要发现。两名评审员独立进行数据提取，分歧通过讨论或咨询第三名评审员解决。本范围综述的探索性性质使得结局变量未预先定义，以允许纳入与分析AD病理相关的多样化行为学和生理反应。数据以叙述方式综合，并辅以描述性分析，以阐明研究内外关系并识别文献空白。

3. 结果
3.1 纳入研究的特征
从356篇独特文章中，最终纳入23篇。排除聚焦于经颅脉冲刺激（transcranial pulse stimulation, TPS）的文章，因其是与FUS类似但不同的模式。若FUS与微泡联合用于增加血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）通透性，则排除该文章。本综述关注的是经颅超声刺激在AD中对中枢神经系统的直接神经调控作用。评审员间信度评估显示，摘要筛选阶段Cohen's κ = 0.96，全文审查阶段Cohen's κ = 1.00，表明一致性高。最终23篇文章中，6篇来自中国，2篇来自美国，5篇来自韩国，3篇来自澳大利亚，4篇来自台湾，3篇来自日本。其中16篇为临床前研究，7篇为临床研究。

3.2 结局指标
这些研究调查了FUS在人类患者和动物模型中治疗AD的潜力。临床研究表明，超声处理可以安全地增强认知表现、记忆和功能性脑连接，而不一定需要破坏血脑屏障。补充的临床前研究表明，FUS可通过调节小胶质细胞活性并将大脑转向抗炎状态来减少Aβ斑块。此外，先进的蛋白质组学分析进一步揭示这些干预措施可促进与突触可塑性和细胞代谢相关的有利分子变化。新兴的实验技术也探索使用压电材料在超声刺激下机械分解有毒蛋白聚集体。总体而言，这些资料将FUS呈现为一种有前景的非侵入性神经保护策略，可能通过多样化的机械和生物学机制延缓神经退行性变。本部分中缩写tFUS、FUS、LIPUS、LIFU和UBDS可互换使用，以保留作者偏好，但除非另有说明，应视为具有相同含义。

3.3 体外临床前研究结果
体外临床前研究聚焦于Aβ聚集体的直接机械和化学破坏、Aβ诱导神经毒性的减弱以及超声参数的优化以促进临床转化。使用合成Aβ_1-42聚集体的研究表明，FUS可物理分解高度稳定的蛋白质结构。FUS处理（使用500 kHz单阵元换能器，100 ms脉冲持续时间（pulse duration, PD）、10%占空比（duty cycle, DC）、1 Hz脉冲重复频率（pulse-repetition frequency, PRF）、1 s脉冲重复间隔（pulse repetition interval, PRI）、1.75、5和12 W/cm²空间峰值脉冲平均强度（spatial-peak pulse-average intensity, I_SPPA），持续30 min脉冲串持续时间（pulse train duration, PTD））使合成Aβ_1-42聚集体的β-折叠结构减少高达55.28%，纤维水平减少高达62.27%。透射电子显微镜（transmission electron microscopy, TEM）证实FUS将致密的纤维束碎片化为更小的分散颗粒。关键的是，FUS单独（无药物或微泡）将寡聚Aβ_1-42水平降低高达65.02%，表明它不仅将纤维分解为更小的毒性物质，而且减少了总体神经毒性寡聚体负荷。另一项研究中，压电材料如BiOCl纳米片与Neuro2a细胞具有良好的生物相容性，在七天的培养中维持了高活力和增殖活性。当Neuro2a细胞暴露于经声激活BiOCl纳米片预处理的有毒Aβ纤维时，其活力恢复至85.9%，而暴露于未处理纤维时仅为57.1%，表明声激活纳米片对Aβ纤维的神经毒性具有神经保护作用。此外，BiOCl纳米片可拆解Aβ纤维。这些纳米片产生内电场分离电子-空穴对以触发氧化还原反应，产生活性氧物种（reactive oxidative species, ROS），如羟基自由基和过氧化氢。这些超声诱导的ROS氧化Aβ单体中的氨基酸残基（如组氨酸和甲硫氨酸），削弱维持聚集体结构的疏水相互作用和氢键。这些数据共同指向利用超声的机械效应破坏蛋白聚集体（AD病理的基本特征）的潜力。有趣的是，使用人类和小鼠细胞系的体外模型进一步证实超声处理使Aβ聚集体对神经元的危害性降低。经FUS处理过的Aβ_1-42聚集体处理的SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞，在CCK实验中细胞活力从81.56%提高至90.48%，表明超声减弱了Aβ诱导的细胞毒性并促进了细胞存活。这支持了声处理蛋白聚集体可降低其生物毒性的原理验证。除超声对Aβ聚集体的直接效应外，体外研究还探索了超声和血源性因子如何影响小胶质细胞行为。超声刺激可调节小胶质细胞极化，使细胞从促炎M1表型偏向神经保护性、吞噬性M2表型。这种转变与抗炎因子IL-10的增加和TNF-α的减少相关。这种炎症反应的减弱和组织修复的促进无疑是改善AD病理和认知衰退的重要因素。利用这些超声的聚集体破坏效应需要克服该领域的一个主要挑战——开发能够穿透厚人类颅骨的超声处理方案和方法。因此，必须首先证明最佳刺激参数能够穿透约5–6 mm厚的人类颅骨。在此背景下，为将颅骨较薄的小鼠的临床前发现转化至人类，研究人员使用人类颞骨和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）培养物来确定理想的声学条件。在0.5 MHz载波频率下，20%占空比时，必需生长因子（VEGF、FGF2和eNOS）的mRNA表达显著上调，而1%占空比不足以产生此效应。研究确定组织振幅0.05–0.5 MPa对于上调这些神经营养因子有效。相反，持续超过1.08 MPa的声压或高于40%的占空比被发现具有高度细胞毒性，并可能逆转治疗益处。这项HUVEC研究有助于确保为人类试验选择的超声参数足以通过人类颅骨到达大脑，同时促进细胞增殖和修复的治疗性环境，并严格保持在既定安全标准内。

3.4 体内临床前研究结果
体内临床前研究表明，传递至大脑的超声能够有效清除AD病理、恢复记忆功能并调节多种动物模型的神经振荡。临床前研究的一个焦点是使用超声减少有毒蛋白聚集体的负荷。FUS（使用450 kHz单阵元换能器固定于颅骨，100 ms PD、10% DC、1 Hz PRF、1 s PRI、1.75 I_SPPA和0.175 W/cm² I_SPTA，持续30 min PTD）减少了14月龄5×FAD小鼠冠状脑切片海马区的Aβ斑块数量、面积和平均尺寸。从侧隐静脉和后腔静脉收集的血浆证实FUS后Aβ_1-42水平升高，表明斑块解离并随后清除入血流。然而，一项APP23小鼠模型的研究表明，Aβ清除依赖于静脉注射微泡及随后的血脑屏障通透性增加。Bobola等人[51]证明，仅40 Hz脉冲超声（2 MHz载频、40 Hz PRF、400 μs PD、I_SPPA 190 W/cm²）每日治疗1小时，仅五天后便可减少全脑总Aβ斑块负荷47.4%，海马CA1区减少28.1%。这种清除速率明显快于许多需要数月才能达到类似效果的药物干预。除Aβ外，一项研究显示，低强度超声（0.5 MHz非聚焦压电换能器，50 ms burst，5% DC，1 Hz PRF，15 min超声时间，0.3 MPa超声压力，I_SPPA 6 W/cm²）每日一次，连续28天，显著降低了APP/PS1转基因小鼠海马和皮层的Aβ和Tau蛋白表达。Yang等人[44]发现，28天低强度tFUS显著改善了空间学习和记忆，APP/PS1小鼠在Morris水迷宫中找到平台的潜伏期缩短，至训练第四天时表现与野生型对照相当。同样，tFUS治疗使AD小鼠的焦虑行为恢复至接近健康对照组水平。在恐惧条件反射测试中，tFUS在刺激四天后导致短期恐惧记忆反弹，但冻结行为在28天疗程结束时逐渐趋平至对照组水平。这些发现表明，AD病理的特征性方面——从蛋白质水平到认知水平——均可通过超声刺激改善。AD小鼠对感觉刺激（如前爪电刺激，FES）的敏感性显著低于健康小鼠，这是由于神经血管耦合和全局脑网络功能障碍。Li等人[45]证明，tFUS增加了AD小鼠脑血氧代谢峰值，使其生理反应更接近健康小鼠。tFUS显著调节了神经血管耦合（neurovascular coupling, NVC）的时域和频域特征，减弱了θ/γ频带与血氧之间在AD病理下的异常耦合强度，表明tFUS并非简单地无差别增加脑血流量，而是可能恢复神经血管单元的效率。通过减弱AD中θ/γ振荡与血流动力学反应之间的异常耦合强度，tFUS似乎重建了更生理性的代谢状态。分析表明，跨多种参数范式，超声具有恢复记忆功能和纠正学习缺陷的能力，在多种AD小鼠和大鼠模型中表现显著。治疗动物在Morris水迷宫、主动回避（APA）和Y迷宫中表现显著优于对照。部分研究中，认知改善在最后一次刺激后持续稳定长达五天，提示持久性神经可塑性变化。值得注意的是，这些有益效应出现在多种AD模型中，不仅限于广泛使用的遗传模型。例如，在铝诱导的AD大鼠模型中，低强度脉冲超声（low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS）预防了认知功能障碍并减轻了核固缩等脑损伤。这反映了超声与基本AD病理特征之间的基本相互作用，而非特定临床前模型的人工效应。AD大脑表现出特定神经活动频段和同步化模式的显著失调和损伤，这些被认为是疾病的标志并与认知缺陷密切相关。最新发现强调超声可直接夹带大脑电活动。40 Hz（伽马）和200 Hz（涟漪）脉冲超声可恢复AD小鼠受损的海马振荡。伽马频段夹带与自发性伽马功率增加和脑连接改善相关。FUS结合压电BCZT纳米颗粒注射至APP/PS1小鼠海马CA3亚区，可恢复对高级认知功能至关重要的伽马振荡，并加强海马-内侧前额叶皮层（Hippo-mPFC）网络，该网络对情景记忆至关重要。经过7天的40 Hz节律刺激，局部场电位记录显示AD小鼠的伽马功率恢复至与健康野生型对照相当的水平。除这些对神经振荡功能的高阶效应外，超声还诱导与神经同步相关的有益生化因子产生并保护细胞长寿。例如，超声治疗上调了BDNF、GDNF和VEGF。内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）的上调被确定为改善脑血流并促进AD和血管性痴呆模型髓鞘再生的共同机制。此外，非侵入性超声深部脑刺激（ultrasound deep brain stimulation, UDBS）被证明可延缓AD和衰老小鼠皮层、外周血和心肌组织的端粒缩短。近期临床前研究中的一个重要且可能改变范式的趋势是，记忆力改善可在不降低Aβ斑块负荷的情况下发生。以1 MHz载频重复治疗改善了APP23小鼠的空间记忆和功能连接，即使Aβ水平保持不变。该范式比临床试验中通常使用的较低载频（286 kHz）更有效，提示可能需要更高基频以实现小鼠的治疗性神经刺激效应。此外，这一发现证实1 MHz能够在海马本身内促进神经刺激效应。这些数据共同表明，超声刺激可用于在网络水平重建神经功能——这些效应可能支撑同时观察到的认知功能改善。

3.5 临床研究结果
筛选的临床研究聚焦于超声作为AD非侵入性治疗的安全性、耐受性和初步疗效，一致关注通过靶组织功能或动力学的可测量变化实现的认知稳定和生理靶点参与。在所有临床研究中，FUS治疗被发现安全且可行。未报告严重临床或影像学不良事件，如出血或水肿。高压扫描超声刺激（scanning ultrasound stimulation, SUS）（2.6 MPa）对部分参与者引起疼痛，但滴定剂量1.95 MPa耐受良好且无严重不适。试验一致使用低载频（0.25–1.0 MHz）以确保超声能以最小衰减穿透厚人类颅骨。临床结局表明超声可减缓认知衰退或提供短期改善。在随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）中，治疗组ADAS-cog评分在18个月内保持相对稳定，而安慰剂组评分逐渐恶化。多项研究报告治疗后MMSE评分和记忆表现（即时回忆和再认）显著增加。SUS治疗导致痴呆行为和心理症状（通过神经精神问卷（Neuropsychiatric Inventory, NPI）测量）的统计学显著改善，以及照顾者痛苦减轻。超声诱导了脑代谢、血流和结构的可测量变化。PET扫描显示右侧海马区域脑葡萄糖代谢率（regional cerebral metabolic rate of glucose, rCMRglu）增加，且改善的记忆与这些代谢增加正相关。此外，动脉自旋标记（arterial spin labelling, ASL）显示治疗后靶向海马区域相对血流量显著增加（高达150%）。自动分割显示胼胝体（CC）和外侧眶额皮质（lOFC）体积显著增加。CC体积变化与MMSE评分改善强相关。研究日益聚焦于超声重塑脑网络的能力。重复低强度聚焦超声（low-intensity focused ultrasound, LIFU）至左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）显著增强了DLPFC与嗅周皮层和背内侧前额叶皮层之间的连接。SUS治疗诱导了局部化的非周期性脑电图内容变化，提示处理区域朝向抑制增加的神经元平衡转变。

4. 讨论
4.1 证据总结
范围检索识别了23项相关研究，涵盖从体外细胞模型、体内转基因动物研究到人类临床试验的转化谱。地理上，这些研究迅速从中国、韩国、澳大利亚和台湾等多样化科研中心涌现，反映了全球科学界对该模式潜力的共识。综合数据表明，FUS是一种多效性干预，能够同时靶向AD的多种标志，而非作用于单一病理靶点。与以往主要关注FUS联合微泡通透血脑屏障（BBB）进行药物递送的综述不同，本综述特别筛选了利用FUS进行直接神经调控的研究。证据表明，即使不添加治疗药物或破坏BBB，FUS也能发挥深刻的生物学效应。在临床前模型中，FUS在清除Aβ和Tau病理、恢复空间记忆功能以及纠正失调神经振荡方面展现出一致效力。机制上，这些效应似乎通过多种协同途径介导，包括蛋白聚集体的机械破坏、小胶质细胞极化向神经保护表型的免疫调节以及关键神经营养因子的上调。该领域的下一步可能是确定这些效应的精确细胞和分子机制。临床上，数据支持FUS在AD患者中的安全性和可行性，未报告严重不良事件（如颅内出血或血管源性水肿），而这些是药理学抗淀粉样蛋白治疗中的常见担忧。虽然人类疗效终点目前尚属初步，但数据提示认知稳定（阻止安慰剂组观察到的衰退）以及脑代谢和功能连接的可测量改善具有显著潜力。

4.2 作用机制
4.2.1 机械破坏与免疫调节
体外数据的一个重要且新颖的发现是FUS能够通过声物理学而非化学亲和力机械拆解Aβ聚集体。与依赖生化结合的单克隆抗体不同，FUS施加声辐射力，可物理改变毒性蛋白的构象。研究表明，特定参数可将Aβ纤维的β-折叠结构减少超过55%，并解离约65%的神经毒性寡聚体。这表明FUS作为一种物理催化剂，将致密的不溶性纤维分解为更小、毒性更低的碎片，从而更容易被大脑的废物处理系统清除。使用压电材料的创新方法进一步扩展了这一机制库。例如，BiOCl纳米片产生声动力效应，超声诱导ROS生成，这些ROS氧化Aβ上的特定氨基酸残基，有效削弱维持斑块结构的氢键和疏水相互作用。这是材料科学与神经刺激的前沿融合。关键的是，FUS似乎 bridging了机械清除与生物清除之间的 gap。斑块的机械碎片随后伴随着强烈的免疫反应。通过将小胶质细胞从促炎M1表型（与释放TNF-α等细胞因子相关）转变为吞噬性M2表型，FUS不仅减少了神经炎症，而且积极招募大脑先天免疫系统吞噬碎片。这伴随着抗炎标志物如IL-10的增加。这种双重机制（机械碎片使靶点易于接近，随后免疫激活）可能解释了在体内观察到的斑块负荷快速减少，其速率通常超过药物干预。

4.2.2 振荡夹带与功能连接
除了斑块清除范式，本综述强调了FUS治疗的关键电生理维度。AD越来越被理解为一种神经元脱连接疾病，其特征是神经振荡紊乱，特别是对感觉信息绑定和记忆巩固至关重要的伽马频段（30–100 Hz）。体内研究表明，脉冲超声（特别是40 Hz）可直接夹带这些节律，从而恢复伽马功率并减少Aβ负荷。这些发现与AD中振荡疗法的新兴概念一致。然而，与感觉夹带（如闪烁光）需经视觉皮层不同，FUS具有将40 Hz脉冲直接传递至海马等深部脑结构的优势。海马-内侧前额叶皮层（Hippo-mPFC）网络的恢复和神经血管耦合的改善进一步支持了FUS恢复全局脑连接的假说。通过重新同步这些神经回路，FUS可能恢复了因疾病病理而失同步的认知网络。

4.2.3 斑块独立假说与神经保护
本综述识别的最有趣发现可能是认知和功能改善可在不减少Aβ斑块的情况下发生。Leinenga等人证明，较高频率（1 MHz）的刺激改善了小鼠的空间记忆，而未显著改变淀粉样蛋白负荷。这挑战了淀粉样蛋白级联假说作为认知缺陷的唯一驱动因素，并提示FUS可为AD患者提供即刻的症状改善。在这些斑块独立情境下，FUS的治疗益处似乎由突触可塑性和神经保护驱动。这些治疗效应的主要驱动因素是关键生长因子的持续上调。此外，eNOS的上调有助于改善脑血流，解决了痴呆的血管成分。关于延缓衰老小鼠皮层端粒缩短的显著发现提示FUS甚至可能在细胞水平发挥抗衰老作用。这意味着即使疾病修饰性的蛋白聚集体清除不完全，通过神经调控实现症状缓解是可行的，这依赖于突触修复和血管支持。

4.3 临床转化与安全
从啮齿动物模型到人类应用的过渡面临独特挑战，主要由于人类颅骨的衰减效应显著厚于小鼠模型。使用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的临床前优化帮助确定了特定声压（0.05–0.5 MPa）可上调神经营养因子而不引起细胞毒性，为跨物种转化提供了重要桥梁。回顾的临床研究证实，当前通常使用较低频率（0.25–1.0 MHz）穿透颅骨的方案是安全的。最近发表的国际经颅超声刺激安全与标准联盟（iTRUSST）指南表明，当遵守特定阈值时，tFUS相关风险极小。机械风险被认为不显著，前提是机械指数（Mechanical Index, MI）及其组织校正值MItc保持在1.9或以下。同样，如果绝对组织温度不超过39°C（假设基线37°C），或大脑中累积热剂量保持在43°C下2累积等效分钟（Cumulative Equivalent Minutes at 43°C, CEM43）以下，则热风险可忽略。此外，如果暴露持续时间遵循既定的热指数指南，则维持热安全。重要的是，纳入研究显示不良事件极少，患者耐受良好，仅在较高压力下出现轻微不适，可通过剂量滴定轻松管理。与携带淀粉样蛋白相关成像异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA）风险的抗体疗法不同，无微泡的FUS似乎使神经血管单元免于此类损伤。tFUS在人类中的益处虽早期但令人鼓舞。观察到海马区域脑葡萄糖代谢率（rCMRglu）增加以及胼胝体和眶额皮质体积增加，提供了客观生物标志物证据，表明FUS成功作用于靶组织。这些结构和代谢变化与认知评分（如MMSE、ADAS-cog）的稳定相关，提示tFUS诱导了某种形式的神经可塑性，而非仅仅安慰剂效应。

4.4 tFUS解释中的挑战
随着tFUS作为非侵入性神经调控技术日益突出，严格的对照条件对于区分直接神经刺激与继发性感觉效应至关重要。确实，tFUS可能无意中激活外周感觉系统，特别是听觉通路，这可能混淆行为和电生理数据的解释。为确保未来发现的有效性，实验设计必须通过特定控制措施来解决这些伪影。为减轻tFUS引起类似可听声音的广泛皮层活动的混淆，研究者应考虑波形优化，即平滑标准矩形脉冲波形包络，从而消除听觉脑干反应（auditory brainstem responses, ABRs），同时保留直接运动神经调控结果。此外，实验应将超声（US）反应与已知听觉刺激（即听觉掩蔽）及其他感觉输入（如喷气或闪光）进行比较，以识别重叠的激活模式。如果US激活的时空模式与可听声音相似，则可能涉及听觉机制。研究者已成功利用基因缺陷小鼠作为稳健对照，证实反应在缺乏听觉功能时仍存在。虽然使用氨基糖苷类进行化学致聋已被用于减少US反应，但需谨慎考虑其中枢神经毒性可能反而混淆结果。除听觉伪影外，其他生物学和物理参数也需仔细控制。某些US诱导运动的性质高度依赖于麻醉深度。在运动输出方面，浅麻醉保留了可能被误认为直接运动皮层刺激的反射。因此，在动物研究中，监测和报告麻醉水平对于可重复性至关重要。涉及非耦合换能器的控制在无耦合介质的情况下证明空气传播声音并非听觉激活的主要原因，机制涉及流体或组织传导。这对于考虑驻波生成尤其重要。驻波可显著改变颅骨内的压力场，尤其在较低频率（<1 MHz）时。由于驻波影响随头部几何形状变化，基于MRI扫描的模拟对于预测实际压力场位置和驻波比至关重要。未来tFUS研究可能超越简单的假刺激条件，包括隔离作用机制的主动对照。通过实施平滑波形、使用致聋动物模型或听觉掩蔽，以及考虑头部几何形状和麻醉深度，研究者可更可靠地将观察到的效应归因于直接超声神经调控。

4.5 优势与局限
本综述捕获了多样化的治疗模式，明确排除聚焦于BBB开放的研究，以隔离超声的直接神经调控效应。超声诱导的BBB开放仍是向大脑特定区域递送治疗药物的有前景且有效途径，但直接聚焦于超声神经调控有助于更清晰地理解声能如何与神经组织相互作用。鉴于AD患者及老年人的BBB已受损，未来研究调查通过BBB通透递送治疗药物至AD大脑时，应考虑可能加剧AD疾病进展的相关风险。BBB破坏必须仔细控制，以免引起神经血管损伤和周细胞损伤。重要的是，海马水平的通透性增加可能因白蛋白和其他系统性蛋白内流导致进一步神经毒性，这可能加剧突触信号和代谢的功能缺陷，并最终导致结构失效和海马萎缩。纳入研究在声波参数（如频率、占空比、强度、持续时间）方面仍存在显著异质性，使得直接定量比较或荟萃分析困难。未来研究必须清晰报告所有方案细节和使用的超声参数，以降低参与者风险并提供完全透明性。这可以通过严格遵守ITRUSST关于经颅超声刺激标准化报告的共识有效实现。此外，虽然啮齿动物模型允许详细的组织学分析，但将刺激范式直接从啮齿动物转化至人类的方法仍有待完全解决，其中颅骨几何形状的最根本差异对选择最合适的声学参数构成挑战。另外，动物模型中麻醉的使用可能混淆电生理结果，因为麻醉剂可抑制神经放电。最后，现在需要更大规模的纵向临床队列，以确定FUS能否改变疾病轨迹，抑或仅仅是延缓症状。任何聚焦于经颅脉冲刺激（TPS）的文章均被排除，因为TPS是与FUS类似但不同的模式。然而，TPS和FUS均是利用声波调节神经活动的创新非侵入性脑刺激技术。虽然每种模式的应用方式不同，但全面理解超声在AD中的作用机制需要将TPS作为AD非侵入性治疗的一个有前景的途径进行讨论，尽管它被排除在主要结果部分之外。TPS是一种新型非侵入性神经调控技术，使用导航微秒超声脉冲，持续时间约3 μs。与聚焦超声技术不同，TPS避免长连续波列，最小化脑加热和次级刺激最大值的风险。它提供高空间精度，允许研究者靶向特定深部脑网络，而不依赖于可能因病理改变的大脑电导率。TPS显著改善记忆、总体认知和抑郁症状长达三个月，并已被证明对轻度至重度AD患者有效。它直接调节脑波活动，并特异性上调记忆和情绪网络的功能连接。这些效应高度特异于靶向区域，意味着未刺激区域不获得安慰剂益处。除了功能改善外，TPS还与皮质萎缩减少和关键区域（如默认模式网络）皮质厚度增加相关。TPS是一种高度特异、安全的附加疗法，在标准症状缓解之外提供结构性、电性和功能性脑益处。因此，与FUS一样，TPS非常适合进一步治疗探索。

5. 结论
越来越多的证据继续表明，FUS是一种安全、多功能且有效的AD神经调控工具。其治疗潜力远超单纯的机械性斑块清除，涵盖神经振荡的恢复、神经炎症的调节、神经营养因子的上调以及突触可塑性的增强。通过同时针对AD特征性的病理蛋白聚集体和电生理网络失效，FUS代表了一种有前景的多模式干预。未来研究应优先标准化声学方案并整合先进的神经影像学生物标志物，以充分实现这种非侵入性疗法的临床潜力。